抗體口服新思路，高端玩家都下注的奇技淫巧

大分子藥物做口服制劑很難搞，但患者依從性是決定市場格局的第一生產力！所以難歸難，巨頭們也在悄咪咪的開始布局了。

先來看幾個BD事件。

01

巨頭們忍不住出手的原因

之所以愿為口服抗體出手花錢，底層邏輯無外乎有利可圖。

即使不是有利可圖，兵臨城下的商業生命周期防守也是必不可少的。

阿達木單抗、烏司奴單抗，這些個超級印鈔機，專利一到期，生物類似藥在兩年內就能把價格打下來八成以上。

原研藥廠絕對不可能乖乖束手就擒的！

改劑型，將注射改為口服，套上505(b)(2)的外殼重新上市。配合成熟的商業化推廣，在仿制藥企還沒反應過來之前，九成以上的患者已經習慣了每天溫水送服一顆膠囊。（參考K藥靜脈改皮下的套路

其次就是口服的強患者依從性是搶占千億美金自免市場的絕好機會。

自免疾病（如IBD、銀屑病）需要長期用藥。皮下注射不僅依從性差，還伴隨著注射部位紅腫和全身免疫抑制的風險。誰能解決口服抗體的遞送問題，誰就拿到了下一個十年代謝和自免市場的絕對統治權。

這都不是出手不出手的問題，而是出手的時候要不要下老婆本！

02

口服抗體為什么這么難？

抗體不能口服，基本從小學到大的常識了。

胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶、黏液層、上皮緊密連接，這五道關卡足以將99%的抗體在進入血液前消滅掉了。

小腸上皮的緊密連接孔徑僅有0.8至1.3納米。常規的IgG抗體，分子直徑約10納米。 差了整整十倍，肯定擠不過去！

不僅如此，小腸表面還覆蓋著一層厚達150微米、帶負電荷、且彈性極高的黏液層，抗體被黏在其中根本無法自由擴散。

學術界和制藥界過去十幾年試圖用滲透促進劑（如SNAC）強行拉開細胞間隙，或用納米載體（PLGA、脂質體）給抗體套上外殼。

但這些手段都不大穩定，個體間PK差異能飆到60%以上！血藥濃度忽高忽低，在臨床審評時無異于自殺。

所以雖然市場對口服生物藥渴望達到了頂點，但過去十年批準的數千種生物制劑實現口服的只有區區約2%，且幾乎是分子量極小的短鏈多肽。

03

物理爆破

老話說，學好數理化，走遍天下都不怕，化學搞不定的，上物理學大招。

既然穿不過，那就直接用針扎孔過去，這絕對是很馬斯克的邏輯。

當然這個點子建立在一個常被忽略的生理盲區上，腸道壁上沒有痛覺神經纖維。

腸壁對拉伸和壓迫敏感，但對銳器的刺入完全無感。

即便在腸壁上扎一針，患者也毫無知覺。這個無痛盲區，是口服機械膠囊立項的底氣。

1. RaniPill：不要芯片的機械微針

RaniPill是 作為藥械組合的口服平臺里進展最快的選手，它的物理機制也是非常簡單硬核。

檸檬酸與碳酸氫鈉在膠囊內相遇，遇水發泡產生二氧化碳，氣體吹脹微型塑料氣囊，順勢推動一根由凍干藥物制成的微針瞬間彈出，扎入腸壁粘膜。

隨后，塑料氣囊與膠囊殼隨腸蠕動排出，而扎入腸壁的凍干微針在幾分鐘內溶解，藥物直接進入黏膜下層的血管。

在I期臨床中，基于該平臺的口服烏司奴單抗（RT-111）的系統生物利用度達到了驚人的81%，血藥濃度達峰時間僅需3天，相比下皮下注射則需要10天，這個數據夯爆了。

皮下注射大分子無法直接穿透毛細血管壁，必須走緩慢的淋巴系統循環；而RaniPill直接把微針插進了血流極快的腸黏膜下層，藥物直入門靜脈，幾乎跑出了靜脈注射的效率。

基于這個牛哄哄的表現，中外制藥非常欣賞，近期也跟其合作了一個罕見病的項目。

2. OSPRAE：拿掉所有活動零件

RaniPill的機械結構雖精妙，但多聯件裝配在放大生產時非常難搞定。為此，喬治亞理工學院的OSPRAE系統走了另一個路子，完全取消活動零件。

它的核心是一個由彈性薄膜密封的高壓腔。

原理同樣利用泡騰反應，在腔內積聚100170 kPa的氣壓。當壓力達到臨界值，預先刻蝕的噴射孔膜瞬間破裂，液態藥液以1050 m/s的高速噴射出去，強行穿透黏液層，注入腸粘膜。

由于沒有復雜的活動組件，組裝成本可以直接向普通口服膠囊看齊。

在保證生物利用度的前提下，這種極簡結構在未來的商業化競爭中顯然會更勝一籌。

04

立項與投資評估維度

大分子口服絕對是難搞但回報極大的黃金賽道。

巨頭們忍不住真金白銀地砸錢，但熱鬧歸熱鬧，大分子藥械組合遞送在工業界是也出了名的一搞一個不吭聲～

所以說，如果去立項或者篩選項目，到底該怎么剝離PPT上的概念泡沫？

在胖貓看來，這需從靶點、CMC和安全性以及商業路徑這四個核心維度穿透分析，文章太長就不贅述了，有機會再展開寫寫吧～

列了幾條，給大家參考。

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