止痛藥也難緩解？華人科學家找到艾滋相關疼痛的“關鍵開關”

HIV會把神經系統調到“高敏模式”，讓超半數感染者出現慢性疼痛。

紅楓灣APP：近日，美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心潘惠麟教授團隊在《Journal of Neuroscience（神經科學雜志）》發表的一項研究顯示，使用小鼠模型探索了HIV導致慢性疼痛的機制，為研發更精準、非成癮性的止痛治療策略提供了新思路。

研究背景

慢性疼痛是HIV感染相關神經系統并發癥中較為常見的一類問題，有超半數HIV感染者都在某階段經歷過慢性疼痛。由于導致這種病毒性神經損傷的潛在分子通路一直未被完全闡明，因此傳統止痛藥物往往很難有效緩解這類疼痛。

紅楓灣小編：病毒學神經損傷，并不是普通的磕碰疼、炎癥疼，而更像是神經線路出了問題。即使沒有明顯外傷，也可能出現燒灼感、針刺感、麻木感，甚至輕輕一碰都覺得疼。

此前神經科學研究已經分別發現：

·HIV病毒蛋白gp120與疼痛敏感性增加有關；

gp120是HIV-1病毒表面的一種包膜糖蛋白，可以幫助病毒識別并進入人體免疫細胞。過去研究認為，它不僅參與病毒入侵，也可能參與神經損傷和疼痛敏感的機制。

·脊髓中某類神經受體信號過度活躍與神經痛有關。

潘惠麟團隊將這兩條線索聯系起來，以進一步檢驗gp120是否會直接影響這類特定受體的信號傳導。

研究方法

為了分離出具體的細胞機制，研究團隊將gp120蛋白直接微量注射到小鼠模型的脊髓中，以觀察其：

·是否會改變脊髓疼痛相關受體的活性；

·及是否會引發疼痛敏感度升高。

研究結果

?gp120會在脊髓中放大疼痛信號

研究發現，gp120蛋白會通過影響特定神經元群體，增強脊髓神經受體的電信號活性，從而重塑脊髓處理疼痛的閾值。

紅楓灣小編：gp120像一個“疼痛放大器”，可能把脊髓中的某些疼痛信號越調越大，導致原本輕微的刺激，也能被大腦解讀成明顯疼痛。比如，某人只是被輕輕碰了下，卻感覺像被針扎了一樣疼。

研究團隊進一步證明，gp120誘導的受體信號放大，并不是一種模糊的全身性反應，而是一種較為精確的機制——它會選擇性地靶向并改變脊髓內一組高度特異、局部化的神經元群體。

?疼痛信號放大機制可被逆轉

在掌握gp120蛋白改變特定神經元群體的確切通路后，研究人員將藥物學方法與基因工程方法相結合，通過靶向這一通路中涉及的分子，破壞這種特定的蛋白相互作用，成功逆轉了神經過度敏化，將小鼠模型中的疼痛水平降回正常。

這一分子層面的突破，使疼痛管理有望從過去相對粗放的“全身止痛”，轉向更加精準的靶向治療。

紅楓灣小編：簡單來說就是，研究人員利用找到的gp120“放大疼痛”的開關，逆向研制了一個“減小疼痛”的開關。

潘教授表示，團隊正在繼續推進相關研究，設計能夠破壞蛋白與脊髓神經受體相互作用的精準策略。未來，該框架未來可能為HIV相關慢性神經病理性疼痛，以及一系列其他非病毒性慢性疼痛疾病，帶來更有效的治療方法。

研究意義

這項精準神經藥理學和分子疼痛研究，利用小鼠模型揭示了HIV感染與慢性神經性疼痛之間的確切病理機制，也為未來開發更精準、非成癮性的止痛治療提供了明確的生物學線索。

紅楓灣小編：緩解HIV感染者的慢性疼痛，可有效提高他們的生活質量。

延伸閱讀：gp120如何放大疼痛以及如何被逆轉的機制

脊髓背角中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的過度活躍，是神經病理性疼痛的一個典型特征。

而該研究確定了gp120如何影響雌性和雄性小鼠脊髓興奮性神經元和抑制性神經元中的突觸NMDAR活性：

·鞘內注射gp120增強了背根神經節和脊髓中α2δ-1和GluN1的表達；

·gp120還增加了α2δ-1與GluN1之間的相互作用，并增強了它們在脊髓中的突觸轉運。

從功能上看，gp120誘導了初級傳入神經末梢上的突觸前NMDAR，以及表達囊泡谷氨酸轉運體2（VGluT2）的興奮性脊髓背角神經元中突觸后NMDAR的過度活躍；但它并未誘導表達囊泡GABA/甘氨酸轉運體（VGAT）的抑制性背角神經元中NMDAR的過度活躍。

重要的是，gp120誘導的突觸前和突觸后NMDAR過度活躍，可以被α2δ-1抑制性配體加巴噴丁，或能夠破壞α2δ-1—NMDAR相互作用的α2δ-1 C端肽所消除。

相應地，使用NMDAR拮抗劑、加巴噴丁或α2δ-1 C端肽治療，均能持續逆轉gp120誘導的持久性傷害性感受過敏。此外，基因刪除Cacna2d1，或選擇性去除背根神經節神經元中的GluN1，也能顯著減弱gp120誘導的傷害性感受過敏。

總之，這些發現表明，gp120通過增強α2δ-1結合型NMDAR的突觸前和突觸后活性，推動傷害性感受過敏，從而放大從初級傳入神經到脊髓興奮性神經元的傷害性感受傳遞。因此，靶向α2δ-1相關NMDAR，可能代表一種有前景的HIV相關慢性神經病理性疼痛治療策略。

參考資料：

“HIV-1 gp120 Induces Nociceptive Hypersensitivity via α2δ-1–bound NMDA Receptors at Primary Afferent-Excitatory Neuron Synapses” by Vipasha Gautam, Yuying Huang (黃玉瑩), Hong Chen (陳紅), Shao-Rui Chen (陳少瑞) and Hui-Lin Pan (潘惠麟).Journal of Neuroscience

DOI:10.1523/JNEUROSCI.0368-26.2026