江蘇
前天寫了沃好巧不巧依沃西單抗馬上傳來捷報。OS曲線漂亮！頭對頭牛掰了～
那在此基礎(chǔ)，其他項目還有沒有活路，如何找到適合自己 的差異化金礦呢？
上篇的雙抗已是基操，三抗及ADC等更復(fù)雜分子形式才能代表下一波技術(shù)升級的主戰(zhàn)場。
01
三抗，PD-1/VEGF外的桃園三結(jié)義
在PD-1/VEGF雙靶基礎(chǔ)上引入第三個靶點，實現(xiàn)1+1+1>3的協(xié)同效應(yīng)。
這要求第三個靶點能解決前兩個靶點無法覆蓋的另一個免疫抑制或腫瘤促進通路，兩個打不過就上三個，三英戰(zhàn)呂布！
1. PD-1/VEGF/TGF-β
這套打法是為了軟化腫瘤微環(huán)境，消除物理屏障，從而藥效更好。
TGF-β是腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子，能促進癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）的活化和胞外基質(zhì)（ECM）的沉積，從而形成致密物理屏障，阻礙免疫細胞浸潤；
它還直接抑制T細胞的功能，誘導(dǎo)刺激Treg、MDSC等免疫抑制細胞的增殖。
在PD-1/VEGF解除免疫剎車、改善血管化和微環(huán)境的基礎(chǔ)上，阻斷TGF-β能進一步“軟化”腫瘤微環(huán)境。
這不僅有助于免疫細胞有效地滲透到腫瘤內(nèi)部，也減少TGF-β介導(dǎo)的免疫抑制，更全面地激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。
神州細胞的SCTB41（PD-1×TGF-β×VEGF）已進入II/III期臨床，是三抗中進度最快的代表之一，驗證了這一方向的潛力，后面還有其他管線在努力狂追。
2. PD-1/VEGF/IL-2
在原來的基礎(chǔ)上加上一個 IL-2 細胞因子，這么一改就可以通過IL-2直接激活T細胞，增強腫瘤殺傷力！
IL-2就不用太展開講了，之前我們文章寫過（），它是最早獲批的腫瘤免疫治療細胞因子之一，核心功能是促進T細胞增殖、分化和激活，尤其對細胞毒性T淋巴細胞。
然而傳統(tǒng)IL-2由于廣泛生物學(xué)作用，導(dǎo)致嚴重全身性毒性（如血管滲漏綜合征、嚴重低血壓等），限制了臨床應(yīng)用。
近年來通過Fc化改造、聚乙二醇化或偏向性IL-2突變體（優(yōu)先激活效應(yīng)T細胞而非Treg），顯著改善了IL-2的安全性窗口。IL-2的加入直接給藥物提供了強大的增殖/激活信號，使激活的T細胞迅速擴增并增強殺傷力。
這種的設(shè)計同時綜合了免疫檢查點抑制、抗血管生成、T細胞增殖激活的三重機制（），幾乎集齊了抗體藥殺腫瘤的所有機制，戰(zhàn)斗力拉滿，有望實現(xiàn)更深、更持久抗腫瘤效應(yīng)。
3. PD-1/VEGF/CTLA-4
強化免疫激活，雙重檢查點阻斷
CTLA-4是另一個重要的免疫檢查點，主要在T細胞活化早期發(fā)揮作用，抑制T細胞的增殖和細胞毒性功能。
將CTLA-4引入可實現(xiàn)PD-1和CTLA-4的雙重免疫檢查點阻斷，從T細胞激活和效應(yīng)的兩個不同階段解除抑制，同時結(jié)合VEGF改善微環(huán)境。
這種多重靶點加持，深度解鎖了免疫檢查點，所以能帶來更深的免疫激活，進而可能抗腫瘤反應(yīng)更強。
華輝安健靶向PD-1、CTLA-4及VEGF-A的三特異性抗體HH160以20.24億美元被百濟神州引入，這正是市場對這種復(fù)雜分子設(shè)計潛力的商業(yè)印證。
4. PD-1/VEGF/CCR8
這個邏輯比較刁鉆，瞄準了清除腫瘤Treg
CCR8是近兩年最受關(guān)注的差異化靶點之一。它特異性表達于腫瘤浸潤Treg表面，而在外周Treg不咋表達。這個靶點胖貓也寫過（
Treg是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制細胞，通過抑制效應(yīng)T細胞活性來保護腫瘤。傳統(tǒng)靶向Treg的策略（如CTLA-4抗體）常因清除外周Treg而帶來自身免疫毒性。
將CCR8引入PD-1/VEGF雙抗，可在解除免疫剎車、改善微環(huán)境基礎(chǔ)上選擇性地清除腫瘤內(nèi)Treg，而不影響外周免疫穩(wěn)態(tài)。
這不僅能有效緩解腫瘤局部免疫抑制，還有望規(guī)避傳統(tǒng)Treg清除策略帶來的系統(tǒng)性毒性風(fēng)險，實現(xiàn)更精準的免疫調(diào)節(jié)。
目前全球尚無CCR8相關(guān)藥物獲批上市，PDL1+VEGF+CCR8三特異性賽道幾乎是空白，是真正的藍海靶點。如果公司已有PD-1/VEGF雙抗平臺，CCR8是值得優(yōu)先考慮接入的第三個功能域。
03
樂觀時極度樂觀，悲觀時極度悲觀，但科學(xué)規(guī)律不因市場情緒而改變。
PD-1/VEGF雙特異性抗體的臨床價值已被充分驗證，底層機制清晰，賽道長期邏輯比較穩(wěn)。
把握好了，肯定能找到特殊的可行性和商業(yè)價值。
管它呢，雷已經(jīng)被前面的排除了，干就完了～
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