年輕IDH突變伴1p/19q缺失WHO3級少突膠質細胞瘤特征分析

研究背景

年輕患者在癌癥人群中發(fā)病率較低，導致其在臨床試驗中的代表性不足，診療標準尚不明確。因此，為年輕癌癥患者提供支持與治療是腫瘤學面臨的主要挑戰(zhàn)之一。多項研究提示，年輕與老年患者在肺癌、乳腺癌等實體瘤中表現(xiàn)出不同的臨床和生物學特征。

GLOBOCAN 2020數據顯示，腦及中樞神經系統(tǒng)腫瘤是西方國家癌癥致死首因，在40歲以下患者中排全球第三，僅次于白血病和乳腺癌。成人型彌漫性膠質瘤是常見原發(fā)性惡性腦腫瘤。其中少突膠質細胞瘤（Oligodendrogliomas，OGs）預后最佳，其分子特征為1p19q共缺失及異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）1或2基因突變。近年來，放療與化療聯(lián)用提高了OG患者生存率。其中，年輕患者的臨床表現(xiàn)與分子特征可能不同于年長患者。本研究基于法國POLA隊列數據，比較40歲以下3級OG（3OG）患者與年長患者的臨床表現(xiàn)、分子特征、治療方案及生存情況。

研究方法

研究設計與數據來源：2009年4月至2021年8月期間，POLA隊列中符合WHO 3OG分級、攜帶IDH基因突變且存在1p/19q共缺失的患者，共納入474例。

數據收集：臨床特征（性別、術后KPS評分）、癥狀（癲癇發(fā)作、有癥狀的高顱壓、局灶性功能缺損、認知障礙、階段性功能障礙或記憶障礙）、MRI影像學特征及治療方案（手術類型及輔助治療）。術后接受的一線治療包括觀察、單純放療、單純化療以及放化療聯(lián)合治療。放療采用常規(guī)方案（60 Gy/30F）；替莫唑胺聯(lián)合放療（Stupp方案）。一線化療方案包括替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）或丙卡巴肼、洛莫司汀及長春新堿（PCV方案）。腫瘤反應及疾病進展時間依據RANO標準評估。

分子分析：IDH1/2檢測：4 μm厚福爾馬林固定石蠟包埋切片，免疫組化法檢測IDH1 R132H基因的表達。若IDH1 R132H免疫組化為陰性或不可靠，則對IDH1和IDH2進行Sanger測序。染色體1p/19q聯(lián)合缺失、CDKN2A純合缺失及其他染色體異常檢測：提取腫瘤組織DNA（冷凍組織樣本，或石蠟組織樣本），SNP、CGH或微衛(wèi)星分析。

研究結果

一、臨床特征

人口學特征：確診中位年齡為49歲（19–87歲），7.7%的患者KPS <70。首診癥狀為癲癇發(fā)作（56.3%）和高顱壓（29.1%）、認知功能障礙（15%）和局灶性功能缺損（11.2%）。27.8%患者腫瘤完全切除。輔助治療方案：觀察等待（5.5%）、單純放療（19.8%）、單純化療（14.1%）、Stupp方案治療（20.0%）、放療聯(lián)合PCV方案（36.9%）（表1，詳見原文）。

分子特征：除1p/19q-共缺失（所有患者均存在）外，最常見的染色體改變?yōu)?號染色體短臂缺失（27.8%）、7號染色體長臂獲得（9.7%）和10號染色體長臂缺失（6.8%）。CDKN2A基因純合缺失發(fā)生率為4.6%。基因突變最常見的是hTERT（93%）、FUBP1（27.7%）和CIC（21.3%）（表2，詳見原文）。

二、年輕與年長人群比較

臨床與影像學：474例患者中，初診年齡111例＜40歲，363例≥40歲。年輕組中位年齡34歲（19–39歲），年長組為54歲（40–87歲）。年輕組癲癇發(fā)作頻率高于年長組（<40歲組70%，≥40歲組53%，p= 0.003）。兩組影像學特征（壞死、鈣化、水腫、占位效應及對比增強）無顯著差異，但年長組腫瘤更常位于顳葉（<40歲組11%，≥40歲組23%，p= 0.009）（圖1）。手術方式兩組無顯著差異（p= 0.089）；年輕組14%患者接受Stupp方案，38%接受放療聯(lián)合PCV；年長組分別為23%和39%。

圖1.(A)40歲以下年輕成人與(B)≥40歲老年患者的腫瘤分布情況。

組織學與分子數據：兩組患者組織病理學特征（包括非典型性、壞死、血管增生及鈣化）無顯著差異。蛋白表達方面，年輕患者GFAP陽性率71%，年長患者80%（p= 0.050）；INA陽性率年輕患者74%，年長患者89%（p< 0.001）。Ki67陽性率年輕患者70%（≥15%），年長患者77%，無顯著差異。分子特征有顯著差異，年長患者組分子改變發(fā)生頻率更高，CDKN2A純合缺失更為常見（<40歲組1%，≥40歲組7%，p= 0.024）；9號染色體短臂缺失在年長組發(fā)生率更高（<40歲組16%，≥40歲組33%，p= 0.022）（圖2）。

圖2.年輕組（<40歲）與年長組對臨床(A)及分子(B)特征的影響。

三、生存情況

兩組的中位隨訪時間為95個月。年輕亞組與年長亞組的中位PFS分別為123個月（95% CI：86–NR）和88個月（95% CI：67–117）（p= 0.082）；中位OS分別為147個月（95% CI：147–NR）和163個月（95% CI：137–NR）（p< 0.001）（圖3A、B）。單變量分析顯示，年輕患者（<40歲）中，MRI顯示占位效應（p= 0.006）和局灶性功能缺損（p= 0.008）與較差的PFS相關；無癲癇發(fā)作（p= 0.003）、GFAP表達陽性（p= 0.043）、9號染色體短臂缺失（p= 0.037）、病理分組（分為三組：第1組僅見高核分裂象；第2組存在微血管增生但無壞死；第3組為微血管增生）（p= 0.02）以及部分切除或活檢（p= 0.079）則與較差的OS相關。多變量分析表明，占位效應（p= 0.022）仍與較差的PFS顯著相關；無癲癇發(fā)作（p= 0.026）和部分切除或活檢（p= 0.038）仍與較差的OS顯著相關。年長患者中的預后因素與年輕患者不同。最終，年輕患者中有19例在隨訪期間死亡。這些患者的特征似乎并未呈現(xiàn)特定模式：該組中，7例患者存在占位效應，7例患者Ki67表達水平>15%，6例患者存在9號染色體短臂缺失（其中1例為CDKN2A基因純合缺失），僅2例患者在一線治療中接受了PCV。

圖3.按年齡亞組劃分的患者無進展生存期(A)與總生存期(B)。

本研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者的OS優(yōu)于年長患者。兩組在PFS方面未達到統(tǒng)計學顯著差異，但生存曲線呈現(xiàn)出明顯的分離趨勢。除該人群缺乏進展事件外，本文提出的可能解釋是：年輕患者的復發(fā)可能侵襲性較低，這主要得益于其較低的分子或染色體異常比例。此外，缺乏中心化的MRI復核可能也在一定程度上影響了PFS的準確性。

臨床特征方面，年輕3OG患者更常以癲癇為首發(fā)癥狀。本研究中未發(fā)現(xiàn)與年輕患者相關的特異性神經影像學模式。在治療方面，年齡并不影響兩亞組之間的治療決策，輔助治療主要以放療聯(lián)合TMZ或PCV為主。在本研究中，未觀察到不同年齡組患者接受不同方案（RT-TMZ vs RT-PCV）的差異。然而，Kacimi等人的研究顯示RT- PCV相較于RT- TMZ具有更優(yōu)療效。因此，所有患者均能根據其臨床狀況接受治療，不受年齡限制。在作者的既往研究中已證實，即使是老年患者（>70歲）也能接受放療和化療，且安全性可接受。

分子層面，年輕患者CDKN2A純合缺失（1% vs 7%，p=0.024）和9p缺失（16% vs 33%，p<0.001）顯著更少。這提示兩種可能：年輕3OG患者可能具有特定的分子譜和獨立的膠質瘤發(fā)生機制，或分子改變的累積發(fā)生和逐步富集促進疾病進展隨年齡累積，反映了腫瘤自然史。兒童與成人OG的既往研究因缺乏分子分型或1p/19q狀態(tài)而結論受限。POLA隊列依據2021年WHO分類更新，但目前尚無法明確區(qū)分兩種假說，未來需臨床前模型和單細胞組學進一步解析。

生存方面，與既往文獻一致，本研究中僅19例年輕患者死亡，年輕患者總生存期優(yōu)于年長患者。關于年輕人群的具體預后因素，癲癇首發(fā)（p=0.032）和完全/次全切除（p=0.014）與更好OS相關，影像學檢查顯示的占位效應（p=0.022）與更差PFS相關。另一個值得關注的假設是抗癲癇藥物（尤其是丙戊酸、吡侖帕奈和左乙拉西坦）可能具有的抗腫瘤效應，其潛在治療作用尚待驗證。本研究中染色體改變未顯示獨立預后影響，但CDKN2A純合缺失的不良預后已在星形細胞瘤中得到公認。值得注意的是，完全/次全切除改善OS而非PFS，作者推測可能通過減少殘留腫瘤細胞降低復發(fā)侵襲性。

局限性

缺乏2級OG數據（與POLA納入標準相關），無法驗證腫瘤演化連續(xù)性；缺乏抗癲癇藥物前瞻性記錄；無中心化影像復核。盡管如此，本研究基于最大的3OG前瞻性數據庫，首次對年輕人群進行了比較分析。

小 結

年輕3級少突膠質細胞瘤患者具有不同的臨床、生物學和分子特征，分子異常更少、總生存更優(yōu)。這些差異支持針對這一人群開展專門的前瞻性研究和治療后隨訪項目，包括腫瘤治療后的生活質量、社會回歸及長期隨訪。

參考文獻：Bertucci A,et al.Characteristics, outcome, and prognostic factors of young patients with central nervous system World Health Organization grade 3 oligodendrogliomas IDH-mutant and 1p/19q codeleted: A French POLA network study. Cancer. 2025 Apr 1;131(7): e35814. doi: 10.1002/cncr.35814.

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