《Bioact. Mater.》上交毛燕飛/陳欣 ：智能自愈合粘附水凝膠用于耐藥菌感染創(chuàng)面治療

皮膚創(chuàng)面感染是臨床治療中長期存在的難題。尤其是在抗生素耐藥性持續(xù)加劇的背景下，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等多重耐藥菌感染不僅會延緩創(chuàng)面愈合，還可能進一步誘發(fā)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致膿毒癥等危重并發(fā)癥。傳統(tǒng)抗生素治療在面對耐藥菌和生物膜屏障時，往往存在療效受限、復(fù)發(fā)風(fēng)險高以及難以動態(tài)評估感染狀態(tài)等問題。

針對這一挑戰(zhàn)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院毛燕飛教授團隊與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院/松江研究院陳欣研究員團隊合作，開發(fā)了一種時空響應(yīng)性雜化水凝膠敷料EM@mHA-TPAB-Cu2+。該體系首先通過簡單、易擴展的方法合成新型雙功能光敏抗菌分子TPAB-Cu2+，再將其與改性透明質(zhì)酸共價偶聯(lián)，并通過氫鍵作用負(fù)載天然中藥活性成分大黃素，最終構(gòu)建出一種兼具高效殺菌、炎癥調(diào)控、組織再生和可視化監(jiān)測功能的智能自愈合粘附水凝膠治療平臺（圖1）。相關(guān)研究以“Spatiotemporally responsive hybrid hydrogels for sequential therapy and visualized monitoring of multidrug-resistant bacterial wound infections”為題發(fā)表在《Bioactive Materials》(IF=20.3)期刊上。

圖1 EM@mHA-TPAB-Cu2+時空響應(yīng)性雜化水凝膠的設(shè)計思路及其用于耐藥菌感染創(chuàng)面順序治療與可視化監(jiān)測的整體機制示意圖

1.不只是水凝膠“載藥平臺”，還是能貼附、能自愈的智能創(chuàng)面敷料

對于感染創(chuàng)面治療而言，水凝膠并不只是藥物的“容器”，其自身的力學(xué)性能同樣決定了敷料能否真正適用于復(fù)雜創(chuàng)面。理想的創(chuàng)面敷料需要能夠貼合不規(guī)則傷口表面，在局部活動和外界摩擦下保持一定穩(wěn)定性，同時在受到輕微破壞后具備結(jié)構(gòu)恢復(fù)能力，從而延長作用時間并減少頻繁更換敷料帶來的二次損傷。

該研究構(gòu)建的 EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝膠正是基于這一需求進行設(shè)計。該體系通過改性透明質(zhì)酸與 TPAB-Cu2+之間的動態(tài)席夫堿鍵形成三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。由于席夫堿鍵具有可逆動態(tài)特征，水凝膠在被切割成多個碎片后仍能重新融合并恢復(fù)整體形態(tài)，表現(xiàn)出良好的自愈合能力（圖2）。這一特性有助于敷料在創(chuàng)面局部受到牽拉、擠壓或輕微破損時維持結(jié)構(gòu)完整性，為持續(xù)抗菌和藥物釋放提供基礎(chǔ)。同時，該水凝膠還具有良好的創(chuàng)面適配性和組織粘附能力，能夠較好地附著于創(chuàng)面表面，減少敷料移位或脫落的風(fēng)險。流變學(xué)測試進一步證實，在低應(yīng)變條件下，該水凝膠的儲能模量 G’高于損耗模量 G’’，說明其形成了穩(wěn)定的類固體交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。此外，該水凝膠可以通過注射器擠出，能夠順應(yīng)不規(guī)則或較深創(chuàng)面的形貌，填充創(chuàng)面缺損區(qū)域，并在局部形成保護屏障，隔絕外界微生物，同時維持濕潤愈合環(huán)境。

因此，EM@mHA-TPAB-Cu2+并不是一個簡單的“抗菌載藥凝膠”，而是一種能夠貼得住、修得好、填得進創(chuàng)面缺損的智能水凝膠敷料。這些力學(xué)與界面特性，為其后續(xù)持續(xù)發(fā)揮光動力殺菌、大黃素控炎、組織修復(fù)和熒光監(jiān)測功能提供了穩(wěn)定的材料基礎(chǔ)。

圖2 EM@mHA-TPAB-Cu2+ 水凝膠通過動態(tài)席夫堿鍵構(gòu)建穩(wěn)定三維網(wǎng)絡(luò)，表現(xiàn)出良好的自愈合、組織粘附、可注射和創(chuàng)面適形能力。

2.從“單純殺菌”到“順序治療”：感染創(chuàng)面治療思路的升級

耐藥菌感染創(chuàng)面并不是簡單的“有菌就殺菌”。在真實創(chuàng)面環(huán)境中，細(xì)菌、炎癥細(xì)胞、活性氧、壞死組織和生物膜相互交織，形成復(fù)雜的病理微環(huán)境。若僅依賴強殺菌策略，細(xì)菌死亡后釋放的病原相關(guān)分子和過量活性氧仍可能進一步放大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致創(chuàng)面長期停留在炎癥階段，難以進入組織修復(fù)階段。本研究的核心思路是：先高效清除耐藥菌，再及時調(diào)控炎癥，最終促進組織再生。

2.1 新型 I 型光敏分子：兼顧低氧抗菌與感染微環(huán)境響應(yīng)

在光照激活下，水凝膠中的 TPAB-Cu2+ 光敏模塊能夠產(chǎn)生多種活性氧，快速破壞耐藥菌細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)高效殺菌。更重要的是，該光敏體系具有以 I 型光動力過程為主的特點，在感染創(chuàng)面常見的低氧環(huán)境中仍能保持較好的抗菌能力，這為解決傳統(tǒng)光動力療法“依賴氧氣”的問題提供了新的策略（圖3）。同時，TPAB-Cu2+ 還具備分子層面的感染微環(huán)境響應(yīng)特征，能夠?qū)δ退幘腥竞脱装Y組織中升高的內(nèi)源性 H2S 信號產(chǎn)生快速熒光增強響應(yīng)。研究表明，該分子對硫化氫具有高靈敏度和選擇性，在生物硫醇、含硫陰離子及其他干擾物存在時仍能保持特異性響應(yīng)，為創(chuàng)面感染的原位監(jiān)測和治療過程反饋提供了可靠基礎(chǔ)。

圖3 新型 TPAB-Cu2+光敏分子合成及其在光照下以 I 型光動力過程為主產(chǎn)生多種活性氧，并對感染微環(huán)境中的 H2S 信號產(chǎn)生靈敏、選擇性的熒光響應(yīng)。

2.2 不只殺死游離細(xì)菌，還能破壞生物膜屏障

慢性感染創(chuàng)面中的耐藥菌常常形成生物膜。生物膜就像一層“保護殼”，可以阻礙藥物滲透，并顯著提高細(xì)菌對治療的耐受性。因此，能否破壞生物膜，是評價抗感染材料實用價值的重要指標(biāo)之一。

EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝膠在光照條件下不僅能夠有效殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌，還對臨床相關(guān)的耐碳青霉烯銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌表現(xiàn)出廣譜抗菌潛力（圖4）。對于成熟生物膜，光激活后的水凝膠能夠明顯破壞其空間結(jié)構(gòu)，降低生物膜厚度并減少胞外多糖屏障，說明其不僅能“殺菌”，還能“拆掉細(xì)菌堡壘” （圖5）。

圖4 光激活后的EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝膠可高效殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌等多種耐藥菌。

圖5 EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝膠在光照條件下可破壞細(xì)菌生物膜結(jié)構(gòu)，降低生物膜厚度并削弱胞外多糖屏障。

2.3 引入大黃素，實現(xiàn)從抗菌到控炎的接力

感染控制只是創(chuàng)面愈合的第一步。過強、過久的炎癥反應(yīng)會持續(xù)消耗組織修復(fù)能力，導(dǎo)致創(chuàng)面難愈合。為解決這一問題，研究團隊在水凝膠中引入了天然活性成分大黃素。大黃素具有抗氧化和抗炎潛力，可在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中持續(xù)釋放，清除過量活性氧，并促進巨噬細(xì)胞從促炎型 M1 表型向修復(fù)型 M2 表型轉(zhuǎn)變（圖6）。這意味著，該材料并不是簡單地追求“強殺菌”，而是通過抗菌與免疫調(diào)控的順序配合，推動創(chuàng)面從炎癥階段更快進入修復(fù)階段。

圖6大黃素賦予水凝膠抗氧化與免疫調(diào)控能力，可促進巨噬細(xì)胞由促炎 M1 表型向修復(fù)型 M2 表型轉(zhuǎn)變。

2.4 促進再上皮化、血管生成和膠原重塑，加速創(chuàng)面修復(fù)

在小鼠耐藥菌感染全層皮膚創(chuàng)面模型中，EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝膠表現(xiàn)出顯著的促愈合效果。到第 21 天時，處理組創(chuàng)面面積僅剩原始面積的 7.1%，明顯優(yōu)于其他對照組（圖7）。組織學(xué)分析進一步顯示，該水凝膠能夠促進肉芽組織形成、表皮再生、血管新生和膠原沉積。免疫熒光和蛋白分析結(jié)果表明，處理組中 CK14、α-SMA、VEGF、VEGFR 和 p-Akt 等與再上皮化及血管生成相關(guān)的指標(biāo)均得到改善，說明該材料不僅解決了感染問題，也為創(chuàng)面后續(xù)結(jié)構(gòu)重建創(chuàng)造了良好的微環(huán)境。此外，主要臟器組織學(xué)染色未觀察到明顯病理異常，提示該水凝膠具有較好的體內(nèi)安全性基礎(chǔ)。

圖7在小鼠耐藥菌感染創(chuàng)面模型中，EM@mHA-TPAB-Cu2+水凝膠實現(xiàn)了高效感染控制、創(chuàng)面再生修復(fù)和 H2S 響應(yīng)性熒光監(jiān)測。

3. 水凝膠還能“發(fā)光”：讓感染治療過程可視化

這項工作的另一個亮點，是將治療與監(jiān)測整合到同一個敷料系統(tǒng)中。耐藥菌感染和炎癥組織中常伴隨硫化氫水平升高。研究團隊設(shè)計的 TPAB-Cu2+分子能夠響應(yīng)感染微環(huán)境中的硫化氫信號，發(fā)生熒光增強，從而用于監(jiān)測感染狀態(tài)和治療進展。也就是說，這種水凝膠不僅能治療創(chuàng)面，還能通過熒光信號變化“報告”感染程度，為后續(xù)實現(xiàn)創(chuàng)面治療的動態(tài)評估提供了可能。

在動物實驗中，感染創(chuàng)面顯示出明顯的熒光激活信號，而未感染創(chuàng)面信號較低；隨著治療進行，熒光強度逐漸下降，并與創(chuàng)面滲出液中硫化氫水平變化相吻合。這提示該水凝膠有望作為一種“診療一體化”創(chuàng)面敷料，實現(xiàn)感染狀態(tài)的原位可視化監(jiān)測（圖7）。這意味著，敷料不僅可以“參與治療”，還可以在一定程度上“反饋治療效果”，為醫(yī)生判斷感染是否緩解、是否需要進一步干預(yù)提供可視化參考。

4.研究意義：邁向“可監(jiān)測、可調(diào)控、可再生”的智能創(chuàng)面敷料

這項研究的創(chuàng)新之處在于，它不是將抗菌、抗炎、修復(fù)和成像功能簡單疊加，而是圍繞感染創(chuàng)面愈合的動態(tài)過程，構(gòu)建了一個具有時間順序邏輯的治療系統(tǒng)：早期光動力殺菌，快速降低耐藥菌負(fù)荷；中期釋放大黃素，清除過量活性氧并重塑免疫微環(huán)境；后期促進血管生成、膠原沉積和表皮再生；同時通過硫化氫響應(yīng)熒光信號，實現(xiàn)治療過程的可視化監(jiān)測。

這種“殺菌-控炎-促修復(fù)-可視化監(jiān)測”一體化策略，為多重耐藥菌感染創(chuàng)面的精準(zhǔn)治療提供了新的材料設(shè)計思路，也為未來智能敷料和診療一體化生物材料的發(fā)展提供了有價值的參考。

隨著耐藥菌感染問題日益嚴(yán)峻，創(chuàng)面治療正從傳統(tǒng)的被動覆蓋和單一抗菌，邁向主動響應(yīng)、動態(tài)調(diào)控與實時反饋的新階段。本研究提出的時空響應(yīng)性雜化水凝膠，不僅將自愈合粘附敷料、光動力抗菌、免疫調(diào)控、組織再生和感染可視化監(jiān)測整合于同一體系中，更為復(fù)雜耐藥菌感染創(chuàng)面的精準(zhǔn)干預(yù)提供了一種兼具局部適配性、治療連續(xù)性、過程可視化和臨床轉(zhuǎn)化潛力的新型智能材料策略。

參考文獻

Gang Zhao. et al. Spatiotemporally responsive hybrid hydrogels for sequential therapy and visualized monitoring of multidrug-resistant bacterial wound infections. Bioactive Materials. 2026, 63, 506-523.

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.04.016.