北京
2026年5月1日，國際頂級(jí)期刊《Cancer Discovery》公布了中國原研的新型口服KRAS G12D抑制劑RNK08954，在晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌患者中展現(xiàn)出了強(qiáng)勁且持久的抗腫瘤活性。
認(rèn)識(shí)KRAS
KRAS基因是RAS家族的一員，編碼一種位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的小GTP酶蛋白。KRAS突變長期以來一直被認(rèn)為難以靶向。研究人員對(duì)KRAS了解頗多，但它從未被視為一個(gè)可成藥的蛋白。大多數(shù)用作藥物靶點(diǎn)的蛋白都有深部的結(jié)合口袋，藥物可以與之結(jié)合。然而，KRAS的結(jié)構(gòu)獨(dú)特，非常圓潤，像一個(gè)高爾夫球，表面有淺脊，但沒有供藥物附著的深口袋。
研究人員對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了更仔細(xì)的觀察，發(fā)現(xiàn)KRAS在“開啟”和“關(guān)閉”狀態(tài)之間切換。當(dāng)它處于開啟狀態(tài)時(shí)，會(huì)促進(jìn)癌癥；當(dāng)它關(guān)閉時(shí)，癌癥生長停止。在大多數(shù)攜帶KRAS突變的患者中，該蛋白保持“開啟”狀態(tài)。化學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在關(guān)閉與開啟狀態(tài)的轉(zhuǎn)換過程中，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)臨時(shí)性的開口，為科學(xué)家設(shè)計(jì)靶向藥物提供了途徑。
這一發(fā)現(xiàn)催生了首批KRAS抑制劑，尤其是在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。目前的KRAS G12C抑制劑顯示出約30%至40%的緩解率，中位無進(jìn)展生存期約為6個(gè)月。對(duì)患者而言，這意味著部分人可能出現(xiàn)腫瘤縮小和癥狀緩解，盡管獲益可能是暫時(shí)的。
最新數(shù)據(jù)：RNK08954在肺癌與胰腺癌中展現(xiàn)強(qiáng)勁活力
根據(jù)《Cancer Discovery》發(fā)表的這項(xiàng)Ia期劑量遞增研究（截至2025年10月20日），RNK08954在晚期實(shí)體瘤患者中顯示出令人鼓舞的初步療效與可控的安全性。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隊(duì)列中，數(shù)據(jù)尤為突出：
在12例可評(píng)估的KRAS G12D突變NSCLC患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到58.3%（7例部分緩解），疾病控制率（DCR）高達(dá)100%（其余5例疾病穩(wěn)定）。
在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）隊(duì)列中，曙光初現(xiàn)：
在13例可評(píng)估的胰腺癌患者中，初步疾病控制率達(dá)到84.6%（2例部分緩解，9例疾病穩(wěn)定）。
值得關(guān)注的是，2例部分緩解均出現(xiàn)在1200 mg劑量組。在較高劑量組（1000-1200 mg）的6例患者中，客觀緩解率為33.3%，疾病控制率100%，且其中4例患者仍在持續(xù)治療中，該亞組中位治療時(shí)間已延長至6.43個(gè)月。
該研究證實(shí)，高選擇性口服KRAS G12D抑制劑RNK08954在KRAS G12D突變的晚期肺癌和胰腺癌中具有明確的抗腫瘤活性，且耐受性良好。
結(jié)語
KRAS靶向治療的故事，是一部從絕望到希望，從單一突破到全面開花的醫(yī)學(xué)進(jìn)步史。從G12C抑制劑的成功上市，到G12D抑制劑的臨床突破，再到新一代藥物和聯(lián)合策略的不斷涌現(xiàn)，我們正見證著一個(gè)曾經(jīng)最棘手的靶點(diǎn)被逐步攻克。
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