強強聯(lián)手！當ADC遇上PROTAC

生物醫(yī)藥圈有兩個絕對的頂流：一個ADC，另一個則是以PROTAC為代表的靶向蛋白降解劑TPD。

那么問題來了：如果把這兩個王者結合在一起，會發(fā)生什么樣的化學反應？

只要手里有 M 種導航抗體，又有 N 種降解劑，就能瞬間排列組合出M×N 種潛在的超級新藥！

血液腫瘤、實體瘤、自免！這種流水線般的造藥速度和管線擴張力，是傳統(tǒng)技術無法企及的。

今天就來學習下降解劑-抗體偶聯(lián)藥物DAC。

雖然DAC目前仍處于行業(yè)的嬰兒期，但敏銳的MNC和Biotech們可已經(jīng)開始悄悄跑馬圈地了。今天，我們就來深度扒一扒這個新興賽道。

01

什么是DAC？ADC的GPS + 蛋白降解劑的粉碎機

理解DAC，我們可以從ADC講起。

傳統(tǒng)的ADC藥物，抗體就像是一個帶GPS的導彈，Payload則是烈性炸藥細胞毒性藥物。導彈精準找到癌細胞后，釋放毒素將其殺死。

而在DAC中，GPS還是那個GPS，但炸藥被換成了蛋白粉碎機——蛋白降解劑分子。

其利用抗體作為生物導彈”將具有催化降解作用的小分子藥物精準遞送至腫瘤細胞內部；釋放后的降解劑充當橋梁，將腫瘤致病蛋白與細胞自身的廢品回收站”、E3泛素連接酶強行結合并貼上銷毀標簽，最終引導蛋白酶體將致病蛋白徹底粉碎。

這種將精準制導與高效靶向降解相疊加的策略，不僅能強效殺死癌細胞，還能顯著提升藥物的靶向安全性并改善藥代動力學特性。

簡而言之，DAC實現(xiàn)了特定細胞內特定蛋白的精準降解。

02

賽道點兵：誰在領跑DAC？

別看DAC是個新概念，其實牌桌上已經(jīng)有不少重磅玩家。

（1）Orum Therapeutics：DAC的絕對先鋒

這家韓國Biotech可以說是DAC領域的領跑者。不僅在去年底狂攬1億美元融資，在此之前更是以1億美元的首付款將一款靶向CD33的DAC（BMS-986497）授權給了BMS（百時美施貴寶）。目前該藥物已進入針對白血病的臨床I期。此外，他們還利用其TPD2技術與Vertex達成了基因編輯相關領域的合作。

從其披露的臨床前數(shù)據(jù)來看，提高了藥物的靶向選擇性和治療安全性，減少了傳統(tǒng)化療或非特異性藥物帶來的副作用；更能有效降解傳統(tǒng)小分子藥物難以觸及的“不可成藥”靶點，實現(xiàn)深層、持久的治療效果。

最關鍵的是其模塊化設計——通過靈活組合不同的靶向抗體和降解劑，該平臺能夠快速、高效地針對多種腫瘤適應癥（如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤）以及廣闊的非腫瘤疾病領域（如自身免疫性疾病、炎癥）開發(fā)出全新的、具有強大潛力的創(chuàng)新療法。

（2） C4 Therapeutics

2026年4月，C4T與羅氏簽署了一項新的合作協(xié)議，進一步深化了雙方的長期合作關系。該協(xié)議專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)降解劑-抗體偶聯(lián)物。DACs是一種新興療法，它結合了降解劑的特異性和催化效率以及抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）的遞送能力。

根據(jù)聯(lián)合研究計劃，C4T和羅氏將合作開展兩個項目，開發(fā)針對合作專屬的、尚未公開的腫瘤靶點的DACs。

C4T將利用其看家本領的TORPEDO?平臺設計降解劑有效載荷候選物。

羅氏將負責其超強項，選擇和設計抗體，并進行抗體偶聯(lián)。

羅氏將負責推進DAC候選物的臨床前和臨床開發(fā)以及商業(yè)化進程。

（3）隱形大佬與新銳黑馬們

• Nurix背靠輝瑞（繼承自被收購的Seagen），正穩(wěn)步推進其腫瘤領域的DAC項目。

• Firefly Bio：帶著9400萬美元A輪融資橫空出世，其臨床前數(shù)據(jù)顯示，單次極低劑量即可顯著縮小腫瘤。

• Prelude Therapeutics最近公布的體外和體內實驗數(shù)據(jù)，展示了他們研發(fā)的 mCALR x SMARCA2/4 DAC 的強大活性和選擇性，并特別指出其在 CALR 突變細胞中的效力提高了約 100 倍。

03

DAC的未來：理想豐滿，挑戰(zhàn)幾何？

不可否認，DAC是一幅極具吸引力的畫卷，但它目前需要跨越的CMC和生物學鴻溝還有很多，比如：

（1）超載危機： 蛋白降解劑分子通常比傳統(tǒng)的細胞毒素大得多。龐大的載荷如何穩(wěn)定地掛在抗體上？

（2）連接子（Linker）怎么設計才不會在血液里掉落，卻能在細胞內精準釋放？

（3）進化的載荷：行業(yè)急需開發(fā)出分子量更小、成藥性更好的降解劑專屬載荷。

適應癥突圍：第一代DAC大概率還是拿經(jīng)典的腫瘤靶點練手，但長遠來看，它在自身免疫性疾病和免疫學領域的潛力同樣巨大。

ADC是1.0時代的靶向化療，那么DAC就是2.0時代的靶向基因產(chǎn)物擦除。

能否迎來大爆發(fā)？決定成敗的關鍵，依然是：臨床數(shù)據(jù)。 讓我們拭目以待，看看哪家公司能率先在臨床試驗中證明DAC的降維打擊能力。