癌癥治療性疫苗的研究現狀

引言

盡管經過幾十年的努力，癌癥治療性疫苗的進展仍受到免疫耐受性、異質性抗原性和臨床療效的限制。然而，mRNA遞送、新抗原預測和免疫療法組合的最新進展已將發展轉向更精確和可編程的策略。這篇文章概述了臨床階段的癌癥治療性疫苗，分析了技術平臺、抗原選擇和個性化方法。

一、癌癥疫苗研究概況

自2010年美國FDA首次批準基于樹突狀細胞（DC）的前列腺癌癥疫苗sipuleucel-T以來，只有有限數量的癌癥治療性疫苗在主要市場獲得批準。目前，癌癥疫苗管線已經有了大幅增長。截至2025年5月，癌癥治療性疫苗的全球管線包括513種主要技術平臺的活性藥物。大多數項目集中在早期開發階段，241種藥物（47.0%）處于第一階段，220種藥物（42.9%）處于第二階段，而只有33種藥物（6.4%）已經進入第三階段。

二、技術平臺

在種類方面，肽疫苗（137種制劑；26.7%）和DC疫苗（129種制劑；25.1%）加起來占目前管線的一半以上。

肽疫苗因其合成簡單和表位特異性而具有吸引力，但其免疫原性在很大程度上取決于佐劑設計和人類白細胞抗原相容性。大多數仍處于早期臨床階段，60種藥物處于I期，66種藥物處于II期。

DC疫苗是最早的癌癥疫苗平臺之一，旨在引發腫瘤特異性T細胞免疫。在129種藥物中，118種（91.5%）處于早期階段。大多數DC疫苗誘導可測量的免疫反應，但其臨床療效仍然有限，可能反映了DC不完全成熟和免疫抑制腫瘤微環境。

核酸平臺占臨床管線的18.7%。自新冠肺炎mRNA疫苗成功以來，基于mRNA的候選疫苗（53種藥物；10.3%）的數量迅速增長，這得益于可編程抗原設計和有效的體內翻譯。DNA疫苗（43種藥物；8.4%）是一種早期的核酸平臺，在II期試驗之后進展有限。

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三、疫苗抗原

抗原選擇決定了癌癥治療性疫苗的廣度、特異性和轉化潛力。目前的管線反映了從廣泛表達的腫瘤相關抗原（TAAs ）向真正的腫瘤特異性抗原（ TSAs ）的轉變，特別是突變衍生的新抗原。

TAA 為傳統的“現成”疫苗設計提供了廣泛和可擴展的疫苗靶點，并長期支持癌癥疫苗的開發。反映這一點的是， TAAs 在 42.5% 的管線中使用（ 218 個）。主要的 TAA 類別包括過表達的抗原如 MUC1 和 HER2 （ 140 個）、癌癥評估抗原如 NY-ESO-1 （ 30 個）和分化抗原如 PSA （ 13 個）。

隨著測序和抗原預測技術的進步，該領域逐漸向 TSA 擴展， TSA 提供了一種更量身定制和突變定義的靶向策略。通過下一代測序和人工智能支持的表位預測來鑒定源自腫瘤特異性體細胞突變的新抗原。 TSA 占管線的 33.5% （ 172 個），包括新抗原（ 90 個）、病毒抗原（ 59 個）和一小部分共享 TSA ，如 KRAS 或 IDH1 突變（ 21 個）。病毒抗原，如 HPV E6/E7 ，靶向病毒相關的癌癥，而共享的 TSA 支持基因分層患者的疫苗。

其余 19.3% （ 99 個）使用混合抗原策略，包括不公開抗原（ 79 個），通常是呈現完整腫瘤抗原庫的全細胞或裂解物疫苗，以及預定義的混合抗原（ 20 個）。

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四、個性化癌癥疫苗

在這項分析中，我們將個性化癌癥疫苗廣泛定義為結合患者特異性抗原或自體免疫細胞的疫苗。在225種個性化疫苗中，自體方法占60.9%（137個），主要是DC疫苗（114個），其次是全腫瘤細胞疫苗（20個）。這些方法提供了天然的免疫相容性，可以呈現廣泛的腫瘤抗原，最常見的是TAA或腫瘤混合抗原。

非自體疫苗占個性化疫苗的39.1%（88個），其中87.5%靶向新抗原（77個）。其中，肽疫苗有33種，其次是mRNA疫苗（24個）。與需要單個表位合成的肽疫苗不同，mRNA疫苗在單個構建體中編碼多種患者特異性新抗原，促進了可擴展的生產并支持臨床采用。

個性化疫苗涵蓋廣泛的癌癥類型，大多數努力集中在實體瘤上，以未指明的實體瘤（33個）和三種研究最多的明確適應癥——黑色素瘤（30個）、肺癌（24個），膠質母細胞瘤（23個）以及乳腺癌（23個）。黑色素瘤正在開發DC（12）、肽（7）和mRNA（4）疫苗。值得注意的是，在黑色素瘤IIb期試驗中，個性化mRNA疫苗mRNA-4157與檢查點阻斷聯合使用時，顯示出改善的無復發生存率。肺癌疫苗，尤其是非小細胞亞型疫苗，跨越DC、肽和mRNA平臺，反映了其多樣的抗原性。膠質母細胞瘤的發展主要由DC疫苗主導。血液系統惡性腫瘤的比例低于10%，這可能是由于其較低的突變負擔和較低的免疫原性抗原環境。

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結語

治療性癌癥疫苗是癌癥免疫療法的一種不斷發展的方法，主要處于早期臨床開發階段。未來的進展依賴于更準確的新抗原預測、改進的遞送系統和生物標志物指導的組合策略，如與檢查點抑制劑的整合。隨著這些組成部分的融合，下一代癌癥疫苗可能會發展成為數據驅動、可編程的免疫療法，能夠提供持久和個性化的腫瘤控制。

參考資料：

The landscape for therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 1

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