重磅！蘭州大學，今日Science！

來源：測試云平臺

吲哚廣泛存在于藥物和天然產物中。在此，蘭州大學曾會應教授和加拿大麥吉爾大學李朝軍院士等人報道了一種以色胺衍生物為底物、通過側鏈酰胺的光反應實現的分子內骨架編輯反應，該反應能夠同時實現吲哚C2位的區域選擇性單碳替換與取代。

同時，該策略不僅實現了吲哚C2位的氘代、烷基化、芳基化和酰基化，還能夠在骨架中引入13C標記的碳原子，通過四條步驟完成復雜單萜吲哚生物堿奎布拉胺的全合成，突顯了該方法的應用價值。

實驗研究與密度泛函理論計算共同揭示了一條涉及級聯[2+2]環加成、逆[2+2]開環、脫羰和環化的反應路徑，從而在原子層面上闡明了反應歷程。

相關文章以“Precision indole skeletal editing for single-carbon replacement”為題發表在Science上！

研究背景

分子編輯技術是有機合成領域的一項革命性進展，正從根本上改變復雜分子的構建方式。與資源密集、耗時冗長的傳統從頭合成相比，后期分子編輯具有直接修飾現有分子骨架以實現結構多樣性的優勢。

盡管早期研究聚焦于外圍C–H鍵的區域選擇性修飾，但近期骨架編輯技術的進展已能通過原子水平的插入、刪除和替換操作，精確重塑分子核心結構。這些發展為多樣化分子骨架以及推進藥物研發開辟了新途徑。

在具有生物相關性的骨架中，吲哚雜環因其在藥物分子和天然產物中的廣泛存在，已成為驗證骨架編輯技術的核心模型體系。目前全球已有超過70種基于吲哚的藥物獲批用于臨床。然而，吲哚芳香體系在標準條件下的內在穩定性，需要使用高反應活性的試劑來引發初始的去芳香化。

主流策略源于Ciamician–Dennstedt反應，該反應利用卡賓中間體進行碳原子插入和擴環（圖1A）。后續研究優化了卡賓前體的生成方案，提高了反應的選擇性、底物兼容性和產率。

同時，由氮烯介導的氮原子插入反應也已被成功開發。最近，Studer團隊在該領域取得突破，實現了由C–N原子替換介導的吲哚骨架編輯。他們利用開環或關環策略，成功地將吲哚轉化為吲唑和苯并咪唑。

盡管基于卡賓和氮烯的策略推動了吲哚骨架編輯的進展，但它們依賴于高活性中間體，這給控制區域選擇性和防止副反應帶來了固有挑戰。此外，通過開環或關環策略進行吲哚骨架編輯通常需要多步合成步驟。

研究內容

本文探索了一種分子內反應序列來破壞吲哚芳香性，再通過環化-再芳香化過程實現精確的骨架編輯。色胺衍生物廣泛存在于天然產物和藥物中，其吲哚C3位上的乙胺側鏈可引導分子內反應，因此是理想的底物（圖1B）。

作者的策略通過四個連續步驟實現了吲哚C2位的單碳替換：(i) 負載：通過酰胺化反應，將帶有目標官能團的羧酸連接至色胺側鏈。(ii) 解鎖：通過分子內[2+2]光環加成反應生成張力氧雜環丁烷中間體，隨后經逆[2+2]開環斷裂吲哚骨架。

這兩個光過程可能建立一個光穩態。(iii) 移除：光誘導脫羰反應 (52) 打破此平衡，驅除CO，移除原有的碳單元。(iv) 環化-再芳香化：酸促進烯胺互變異構為亞胺離子，再經苯胺親核進攻形成稠環中間體；隨后，由芳香化驅動的吡咯烷環開環重構吲哚骨架（圖1C）。

值得注意的是，后三步在一個反應中自主連續進行。該策略實現了吲哚C2位的后期官能團化，并建立了一種通過單碳原子替換將同位素標記碳精確引入吲哚骨架的方法。此外，該策略開創了創新方法，將吲哚衍生物的骨架編輯拓展至分子內轉化。

與光化學骨架編輯策略相比，Frost和Wick僅通過經典熱力學方法報道了一個單一底物，且產率較低。盡管這兩種方法都實現了C2-烷基化色胺的凈轉化，但其底層機制存在根本差異：早期工作依賴于強酸催化的Bischler-Napieralski環化，而本文的策略在溫和光化學條件下實現直接的C–C鍵斷裂與重組，從而提高了轉化的整體效率。

圖1：吲哚骨架編輯策略。

圖2：C2功能化吲哚衍生物的范圍。

圖3：取代色胺衍生物的范圍。

圖4：全合成過程。

圖5：反應機理的研究。

結論展望

綜上所述，本文開發了一種吲哚骨架編輯的分子內串聯策略，能夠在吲哚C2位實現精確的單碳替換并同時進行官能團化。

該進展的核心在于巧妙利用色胺的乙胺側鏈作為內置連接體，促進了依次進行的反應過程：從底物負載開始，隨后是三個自主步驟——光環加成介導的骨架解鎖、脫羰和環化——所有這些均在一個反應內高效完成。

該方法具有卓越的官能團耐受性，能夠兼容電子性質多樣和空間位阻各異的取代基，包括芳基、烷基鏈、酰基、同位素標記部分以及生物活性片段，同時還能實現藥物、多肽和天然產物衍生物的修飾。

通過結合溫和綠色的反應條件、操作簡便性、高可控性和官能團多樣性，本文策略拓展了傳統的骨架編輯模式，為藥物發現和天然產物合成中的分子快速多樣化提供了一個通用平臺。

文獻信息

Ling Zhang, Yatao Lang, Zhen Luo, Xinlong Han, Huiying Zeng, and Chao-Jun Li,Precision indole skeletal editing for single-carbon replacement,Science, https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec3587

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