大環(huán)肽為什么這么火？

胖貓發(fā)現(xiàn)近期多項(xiàng)重磅BD交易都 將巨額資金砸向同一個(gè)領(lǐng)域——大環(huán)肽，也有不少新崛起的做大環(huán)肽的Biotech獲得大筆融資。

作為夾在小分子與生物大分子間的大環(huán)肽究竟解決了什么行業(yè)痛點(diǎn)？又將如何重塑未來(lái)5到10年臨床用藥格局？

今天，我們來(lái)做個(gè)小小復(fù)盤(pán)！

01

突破成藥性天花板，why大環(huán)肽？

長(zhǎng)期來(lái)新藥創(chuàng)新立項(xiàng)始終面臨著一個(gè)經(jīng)典的分子博弈：

傳統(tǒng)小分子擁有極佳口服生物利用度和細(xì)胞膜穿透性，但面對(duì)接觸面積大、表面平坦的蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面，往往缺乏足夠親和力與特異性。

抗體等生物大分子則恰好相反，它們能提供極高靶向精度，但受限于龐大的分子量，幾乎只能通過(guò)注射給藥且難以觸達(dá)細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)。

而傳統(tǒng)的線性多肽，由于末端游離氨基酸極易被胃腸道蛋白酶降解，體內(nèi)半衰期極短，也受限于注射劑型。

大環(huán)肽的出現(xiàn)，本質(zhì)上是打破了這一物理界限。

大環(huán)肽通過(guò)頭尾成環(huán)或側(cè)鏈交聯(lián)等化學(xué)約束手段，形成了一個(gè)高度剛性的閉環(huán)結(jié)構(gòu)。

這種構(gòu)象上的鎖定帶來(lái)了兩個(gè)決定性的優(yōu)勢(shì)：

首先，消除了酶切位點(diǎn)，使得化合物具有 極高的蛋白酶穩(wěn)定性， 使其在胃腸道和血液中能夠長(zhǎng)時(shí)間存活。

另外，結(jié)合現(xiàn)代化學(xué)修飾（如N-甲基化掩蓋極性），特定的大環(huán)肽不僅能順利穿透腸壁實(shí)現(xiàn)口服給藥，甚至能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。同時(shí)，其較大的表面積（相較于小分子）使其能夠以皮摩爾級(jí)親和力，精準(zhǔn)錨定原本不可成藥的PPI靶點(diǎn)。

簡(jiǎn)言之，大環(huán)肽成功融合了小分子口服便利性與大分子的靶向精準(zhǔn)度。

02

降維打擊，從注射維持到口服替代

一項(xiàng)新技術(shù)的商業(yè)價(jià)值，最終要由關(guān)鍵臨床III期數(shù)據(jù)和市場(chǎng)支付意愿來(lái)驗(yàn)證。

大環(huán)肽在慢病管理領(lǐng)域展現(xiàn)出的替代效應(yīng)已經(jīng)非常明顯。對(duì)心血管、自免等需長(zhǎng)期甚至終身用藥的疾病，口服劑型帶來(lái)的依從性的提升是革命性的。

1、顛覆降脂市場(chǎng)的MK-0616（默沙東）

作為降脂領(lǐng)域的確定性靶點(diǎn)，此前市場(chǎng)一直被注射生物制劑壟斷，包括： Evolocumab（Repatha） Alirocumab（Praluent） Inclisiran（Leqvio）占據(jù)，導(dǎo)滲透率一直不高。

而默沙東的首創(chuàng)口服大環(huán)肽Enlicitide（MK-0616）前兩天在ACC 2026會(huì)議上公布的III期CORALreef AddOn試驗(yàn)表明，口服PCSK9抑制劑enlicitide在降低高危患者LDL膽固醇方面顯著優(yōu)于其他非他汀類聯(lián)合療法，降幅高達(dá)近65%。

研究顯示，與其他非他汀類藥物相比， MK-0616 不僅能大幅降低多種脂質(zhì)指標(biāo)，還使近80%患者在8周內(nèi)成功達(dá)到了低于55 mg/dL的嚴(yán)苛LDL治療目標(biāo)，且各組間的不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。

用每日一次的口服藥丸，打平甚至超越了單抗的療效，這直接切中了數(shù)千萬(wàn)他汀不耐受或不達(dá)標(biāo)的ASCVD患者群體的核心訴求。

其市場(chǎng)空間可想而知，滿足慢病患者依從性的未被滿足的臨床需求問(wèn)題。（誰(shuí)不說(shuō)一聲牛）

2、重塑自免格局的JNJ-2113（強(qiáng)生）。

前段時(shí)間強(qiáng)生獲批的ICOTYDE，在三期ICONIC-LEAD試驗(yàn)中，24周時(shí)實(shí)現(xiàn)了74%的患者皮損幾乎清除（IGA 0/1），近半數(shù)46%皮損完全清除（IGA 0）。

更值得關(guān)注的戰(zhàn)略動(dòng)作是，強(qiáng)生啟動(dòng)了ICONIC-ASCEND研究，直接將這款口服藥與年銷售額近百億美元的重磅炸彈烏司奴單抗頭對(duì)頭較量。

這種在企業(yè)內(nèi)部自我革命的底氣，充分說(shuō)明了MNC對(duì)口服大環(huán)肽確立新一代SOC的絕對(duì)信心。

3、 深水區(qū)，胞內(nèi)靶點(diǎn)與PDC賽道

如果說(shuō)胞外受體（如PCSK9、IL-23R）實(shí)現(xiàn)口服替代是大環(huán)肽的第一增長(zhǎng)曲線，那攻克腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)和作為遞送載體，則是潛力巨大的第二曲線。

Chugai早前開(kāi)發(fā)的口服大環(huán)肽LUNA-18雖然因泛RAS抑制導(dǎo)致治療窗口狹窄而終止，但它在概念上證明了口服大環(huán)肽能夠有效阻斷胞內(nèi)復(fù)雜PPI網(wǎng)絡(luò)。

目前，Chugai已快速迭代至選擇性更高的新一代管線（如AUBE00靶向KRAS）。

BMS與（早前胖貓寫(xiě)過(guò)）合作的口服PD-L1抑制劑（BMS-986238）也已在早期臨床中得到概念驗(yàn)證。

4、核藥是大環(huán)肽的另一重要出口。

在目前BD交易中，大環(huán)肽作為靶向遞送載體的價(jià)值正在被無(wú)限放大。

相較于抗體，大環(huán)肽分子量更小，實(shí)體瘤穿透性更強(qiáng)，且在血液中清除速度更快。這意味著在掛載核藥或毒素時(shí)，PDC能實(shí)現(xiàn)更高腫瘤富集并顯著降低全身毒性。

這一特性正吸引拜耳、諾華等巨頭在核藥領(lǐng)域投入數(shù)十億美元進(jìn)行深度綁定。

03

持續(xù)關(guān)注

總的說(shuō)，大環(huán)肽正在成為攻克不可成藥靶點(diǎn)（如PPI和IDP）的破局者，完美填補(bǔ)了傳統(tǒng)大小分子藥物之間的治療空白。

未來(lái)口服劑型的突破與RDC核藥偶聯(lián)的應(yīng)用是其兩大最具商業(yè)化潛力的出口。隨著諾華、AZ等跨國(guó)巨頭重金入局，未來(lái)幾年注定是大環(huán)肽BD交易的爆發(fā)期。

在這場(chǎng)即將到來(lái)的大爆發(fā)中，你更看好大環(huán)肽的哪一個(gè)應(yīng)用方向？歡迎評(píng)論區(qū)留言討論！

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