大象為何很少罹患癌癥？

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利維坦按：

按理說，體型越大、壽命越長的動(dòng)物，其體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量越多、細(xì)胞分裂次數(shù)越多，罹患癌癥的概率應(yīng)更高。但現(xiàn)實(shí)卻相反：像大象、鯨魚這樣的大型動(dòng)物，癌癥發(fā)病率反而低于人類甚至小型動(dòng)物。比如一些鯨魚（如弓頭鯨）基因組中有許多與DNA修復(fù)相關(guān)的基因發(fā)生了擴(kuò)增或變異，使得它們?cè)谔幚鞤NA損傷時(shí)更高效。和大象一樣，一些鯨魚也擁有某些腫瘤抑制基因的額外拷貝或增強(qiáng)版。這些基因可以在細(xì)胞出錯(cuò)或突變時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡或修復(fù)機(jī)制，防止癌細(xì)胞發(fā)展。

大象很少患癌。這一事實(shí)幾十年來一直吸引著科學(xué)家的關(guān)注。而且，事實(shí)證明，在動(dòng)物王國中，不止大象擁有天生的抗癌能力。

早在1977年，英國流行病學(xué)家理查德·佩托（Richard Peto）就注意到了一個(gè)令人驚訝的現(xiàn)象：不同物種的癌癥發(fā)生率并不符合常理。他意識(shí)到，從理論上講，體型龐大、壽命較長的物種應(yīng)該比體型小、壽命短的物種更容易患癌。原因很簡單：它們體內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量更多，在其一生中發(fā)生隨機(jī)致癌突變的概率也更高。然而，他在已有的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，事實(shí)并非如此——這一發(fā)現(xiàn)后來被稱為“佩托悖論”（Peto’s Paradox）。

在過去10年里，研究人員開始揭示某些動(dòng)物（如大象和鯨魚）為何能夠違背佩托的預(yù)測(cè)，展現(xiàn)出異常的癌癥抵抗力：它們的癌癥發(fā)病率遠(yuǎn)低于根據(jù)其體型和壽命所預(yù)期的水平。例如，大象擁有額外拷貝的腫瘤抑制基因，這使得它們的細(xì)胞在檢測(cè)到異常時(shí)，能夠迅速觸發(fā)細(xì)胞死亡機(jī)制，從而有效預(yù)防癌變。

研究人員表示，探索不同動(dòng)物進(jìn)化出的天然抗癌機(jī)制，其最終目的是幫助人類找到更有效的癌癥治療或預(yù)防策略。不過，直到最近，科學(xué)家對(duì)整個(gè)生命樹上不同物種的癌癥情況仍知之甚少。那么，是否還有其他物種隱藏著抗癌的秘密？

某些蛇類的癌癥發(fā)病率出乎意料地高。

“進(jìn)化已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)億年的試錯(cuò)過程，遠(yuǎn)勝于當(dāng)今任何一位科學(xué)家在破解癌癥抵抗機(jī)制方面的研究。”猶他大學(xué)（University of Utah）兒科腫瘤學(xué)家兼癌癥研究員約書亞·希夫曼（Joshua Schiffman）如此說道。

如今，兩支研究團(tuán)隊(duì)分別建立了迄今為止最大規(guī)模的數(shù)據(jù)集，涵蓋了爬行動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、鳥類和哺乳動(dòng)物等多個(gè)類群的癌癥患病情況。第一支研究團(tuán)隊(duì)由進(jìn)化生物學(xué)家、基因組學(xué)專家和臨床醫(yī)生組成，他們與動(dòng)物園的獸醫(yī)和病理學(xué)家合作，收集了來自美國和倫敦多家動(dòng)物園的動(dòng)物尸檢記錄，最終整理出一個(gè)包含16,049只動(dòng)物、292個(gè)物種的數(shù)據(jù)集。

第二支研究團(tuán)隊(duì)則專注于歐洲動(dòng)物園的數(shù)據(jù)，他們匯總了9,631份類似的動(dòng)物尸檢報(bào)告，涵蓋1,030個(gè)物種。所有經(jīng)過認(rèn)證的動(dòng)物園都會(huì)對(duì)死亡動(dòng)物進(jìn)行尸檢，以確定死亡原因。這意味著研究人員可以準(zhǔn)確得知研究期間所有死亡個(gè)體中哪些患有癌癥，從而可靠地估算不同物種的癌癥患病率。

此外，動(dòng)物園里的動(dòng)物不會(huì)像野生動(dòng)物那樣因感染疾病、饑餓或捕食而死亡，這使得數(shù)據(jù)更能反映物種在無外部壓力影響下的癌癥易感性。“因此，這項(xiàng)研究真正揭示了癌癥易感性的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制。”加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校（University of California, Santa Barbara）進(jìn)化生物學(xué)家、該研究的合著者艾米·博迪（Amy Boddy）解釋道。 該研究發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》（ Cancer Discovery）雜志上[1]。“不同物種的癌癥發(fā)生率是多少？是什么因素導(dǎo)致了這些差異？”

科學(xué)家們特別關(guān)注兩個(gè)極端：癌癥發(fā)病率極低的物種，以及癌癥發(fā)病率極高的物種。對(duì)于癌癥罕見的物種，它們進(jìn)化出了哪些抗癌機(jī)制？對(duì)于癌癥高發(fā)的物種，又是什么讓它們更容易患癌？這些問題的答案，或許能為人類抗癌研究帶來新的突破。

首先，研究人員想要弄清楚：佩托悖論是否成立？

當(dāng)亞利桑那州的研究人員分析體型大小與癌癥發(fā)生率之間的關(guān)系時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，每當(dāng)生物體重增加十倍，其癌癥風(fēng)險(xiǎn)僅上升2.1%——這一結(jié)果總體上與佩托悖論相矛盾。

“盡管我們的研究發(fā)現(xiàn)體型確實(shí)可以作為癌癥的一個(gè)正相關(guān)預(yù)測(cè)因子，但這仍然是有悖常理的，因?yàn)檫@些大型動(dòng)物的癌癥發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期。”該研究的第一作者、亞利桑那大學(xué)博士后研究員扎卡里·克朗普頓（Zachary Crompton）解釋道。

在所有研究的物種中，在死亡時(shí)被發(fā)現(xiàn)患有癌癥的動(dòng)物占比平均約5%。由于動(dòng)物園環(huán)境能保護(hù)動(dòng)物免受天敵捕食，大多數(shù)動(dòng)物最終會(huì)因年老而死亡。但真正吸引研究人員注意的是那些癌癥發(fā)病率的極端案例——海豚、普通鼠海豚和黑腳企鵝的癌癥發(fā)生率最低（均低于2%），而雪貂的癌癥發(fā)生率卻極高（高達(dá)63%）。

不幸的嚙齒動(dòng)物：研究中的大多數(shù)動(dòng)物的癌癥發(fā)病率約為5%。但研究人員對(duì)異常值特別感興趣，比如雪貂。雪貂的癌癥發(fā)病率最高，達(dá)到63%。? IshaniShutter / Shutterstock

如果說佩托當(dāng)年研究的是大象，那么現(xiàn)在的研究則涵蓋了更多的動(dòng)物，并幫助科學(xué)家找到更多具有超強(qiáng)抗癌能力的物種。猶他大學(xué)分子生物學(xué)家麗莎·阿貝格倫（Lisa Abegglen）表示：“我們發(fā)現(xiàn)了一些以前可能無人知曉的抗癌動(dòng)物，這令人興奮，因?yàn)槟壳斑€沒有研究人員深入探索它們的抗癌機(jī)制。”

在歐洲的研究中[2]，領(lǐng)西貒（也俗稱為臭鼬豬）、家山羊和巴塔哥尼亞豚鼠（看起來有點(diǎn)像兔子）被認(rèn)為是癌癥發(fā)生率最低的哺乳動(dòng)物。研究發(fā)表在bioRxiv預(yù)印本平臺(tái)上。此外，鳥類和龜類的癌癥發(fā)生率最低（均低于1%）。然而，某些蛇類的癌癥發(fā)生率卻出人意料地高，比如菱紋響尾蛇的癌癥發(fā)生率高達(dá)29%。

科學(xué)家們?nèi)蕴幱诳拱┭芯康某跗陔A段。“與自然界所有野生物種相比，我們目前掌握的數(shù)據(jù)仍然非常有限，”紐約州立大學(xué)水牛城分校（SUNY Buffalo）進(jìn)化生物學(xué)家、第二項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人之一文森特·林奇（Vincent Lynch）提醒道，“我們?nèi)蕴幱诨A(chǔ)研究階段，這就像化學(xué)家當(dāng)年整理元素周期表一樣。我們首先要確認(rèn)，這種癌癥分布模式是否真實(shí)存在？如果確實(shí)存在，我們是否可以像排列元素那樣，將物種進(jìn)行分類，從而發(fā)現(xiàn)它們的共同特征？”這些基礎(chǔ)觀察可以為科學(xué)家指明未來的研究方向，例如哪些物種的基因組可能隱藏著抗癌的秘密。

目前，進(jìn)化基因組學(xué)家已經(jīng)開始分析低癌癥發(fā)病率動(dòng)物的基因組，尋找可能有助于癌癥抵抗的關(guān)鍵基因。但目前的研究仍只是初探。 例如，研究表明，大象擁有額外拷貝的腫瘤抑制基因p53，這可能是其抗癌能力的關(guān)鍵因素。然而，大象的抗癌機(jī)制絕不僅僅依賴于p53。林奇和他的同事雅各布·鮑曼（Jacob Bowman）近期發(fā)現(xiàn)，大象體內(nèi)有大約500個(gè)正在快速進(jìn)化的基因，其中許多都涉及細(xì)胞凋亡（apoptosis）途徑，而細(xì)胞凋亡是一種有序的、非炎癥性細(xì)胞死亡方式，有助于清除受損細(xì)胞，從源頭阻止癌變[3]。

有趣的是，林奇的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，某些基因的“丟失”也可能在有利性狀的進(jìn)化過程中發(fā)揮重要作用。他們?cè)诖笙蟆⑻阃茫╤yraxes）和海牛（這些物種的癌癥發(fā)生率極低）身上發(fā)現(xiàn)了基因喪失。這些喪失的基因主要與壞死（necrosis）相關(guān)，而壞死是一種會(huì)引發(fā)炎癥的細(xì)胞死亡方式，與惡性腫瘤和癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

林奇推測(cè)，正是因?yàn)檫@些動(dòng)物丟失了與壞死相關(guān)的基因，同時(shí)擴(kuò)增了細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，它們才避免了炎癥性壞死導(dǎo)致的衰老和癌癥轉(zhuǎn)移，并更依賴于無炎癥的細(xì)胞凋亡方式。

加拉帕戈斯巨龜體型巨大、壽命極長，但癌癥發(fā)生率卻極低。? Zoo Barcelona

英國諾丁漢大學(xué)（University of Nottingham）進(jìn)化生物學(xué)家、歐洲研究的聯(lián)合負(fù)責(zé)人伊萊妮亞·基亞里（Ylenia Chiari）專門研究烏龜類動(dòng)物。她指出，某些龜類（如加拉帕戈斯巨龜）體型巨大、壽命極長，但癌癥發(fā)生率卻極低。不過，在分析這些龜類的基因組時(shí)，她的研究團(tuán)隊(duì)并未發(fā)現(xiàn)額外拷貝的p53基因。這表明，不同物種可能通過不同的進(jìn)化途徑實(shí)現(xiàn)抗癌能力[4]。“不存在單一的抗癌解決方案適用于所有物種，”基亞里表示，“這正是生物多樣性的美妙之處。”

在猶他大學(xué)，科學(xué)家們正在利用從動(dòng)物園動(dòng)物研究中獲得的一些假設(shè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，該校擁有一個(gè)名副其實(shí)的“諾亞方舟”動(dòng)物細(xì)胞庫——也就是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的基因相同的細(xì)胞系。

分子生物學(xué)家阿貝格倫（Lisa Abegglen）和兒科腫瘤學(xué)家約書亞·希夫曼維護(hù)著超過2,000種獨(dú)特的細(xì)胞系，這些細(xì)胞源自150多種動(dòng)物的組織，建立了一個(gè)龐大的生物樣本庫，可用于探索不同動(dòng)物的癌癥防御機(jī)制。這些細(xì)胞系的來源是動(dòng)物園動(dòng)物死后的尸檢，研究人員在尸檢過程中收集細(xì)胞并進(jìn)行培養(yǎng)。

動(dòng)物抗癌的主要方式之一，是檢測(cè)DNA損傷，并迅速觸發(fā)細(xì)胞死亡，以防止攜帶突變DNA的細(xì)胞存活并失控。因此，檢測(cè)并響應(yīng)DNA損傷的能力可能是動(dòng)物癌癥抵抗力的重要因素。研究人員推測(cè)，癌癥發(fā)生率低的動(dòng)物可能更擅長清除突變細(xì)胞，而癌癥高發(fā)的動(dòng)物可能缺乏這種能力。

為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，阿貝格倫選取了15種不同的動(dòng)物細(xì)胞系，其中一些來自癌癥高發(fā)物種，另一些則來自癌癥低發(fā)物種，并測(cè)試它們對(duì)DNA損傷的反應(yīng)。

科學(xué)家們?cè)绢A(yù)期，癌癥抗性強(qiáng)的物種在遭受DNA損傷時(shí)，會(huì)迅速觸發(fā)細(xì)胞凋亡，而癌癥易感物種則不會(huì)對(duì)DNA損傷作出強(qiáng)烈反應(yīng)。為此，研究人員使用電離輻射和化療藥物阿霉素（doxorubicin，兩者都會(huì)損傷DNA）來觀察細(xì)胞的反應(yīng)。然而，研究結(jié)果卻出乎意料——研究人員并未發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生率與細(xì)胞觸發(fā)死亡能力之間存在明確的關(guān)系。阿貝格倫表示：“這表明，癌癥防御機(jī)制并沒有一個(gè)普遍適用的單一模式。”

“在脊椎動(dòng)物中，并不存在單一的癌癥抑制模式，”進(jìn)化生物學(xué)家艾米·波迪表示，“令人興奮的是，自然界已經(jīng)進(jìn)化出了多種不同的抗癌機(jī)制。”這些癌癥抵抗機(jī)制可能會(huì)帶來新的治療策略，幫助人類開發(fā)抗癌療法。

希夫曼領(lǐng)導(dǎo)著一家名為Peel Therapeutics的生物技術(shù)初創(chuàng)公司，該公司正致力于利用大象的p53基因開發(fā)癌癥療法，用于人類癌癥治療。

動(dòng)物園動(dòng)物的研究只是一個(gè)開始，未來可能會(huì)帶來更多令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。“我們之所以能發(fā)現(xiàn)大象、裸鼴鼠和鯨魚的抗癌能力，是因?yàn)樗鼈儽旧砭秃芴厥猓边M(jìn)化生物學(xué)家文森特·林奇表示，“但那些不那么顯眼的‘非主流’物種呢？它們可能隱藏著更有趣的抗癌秘密。”

參考文獻(xiàn)：

[1]aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/15/1/227/750844/Cancer-Prevalence-across-VertebratesCancer-across

[2]www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.12.499088v3.full.pdf

[3]www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.27.582135v1

[4]academic.oup.com/gbe/article/13/12/evab244/6430984

文/Viviane Callier

譯/tim

校對(duì)/tamiya2

原文/nautil.us/why-elephants-rarely-get-cancer-1197030/

本文基于創(chuàng)作共享協(xié)議（BY-NC），由tim在利維坦發(fā)布

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