咳了半年，關節也痛了！一查竟是“淀粉肺”？——RA的關節外并發癥揭秘

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RA肺損害——不止間質性肺炎和類風濕結節

撰文丨藍鯨曉虎

類風濕關節炎（RA）是一種慢性、進行性、對稱性多關節炎為主要表現的全身性疾病。除關節病變外還可出現多種關節外的損害，有時關節外組織器官受累癥狀的出現甚至先于關節病變。一般RA的關節病變只能致殘、罕見致死，但關節外表現或其并發癥則有致死可能。

常見的關節外病變有類風濕結節、血管炎、胸膜和肺部病變、心臟病變、胃腸道、血液學改變、腎臟損害、神經系統病變、眼部病變和干燥綜合征等。隨著RA的發展，合并癥的患病率逐漸增加。30% ~40%的RA患者存在不同程度的呼吸系統受累，肺所屬的區域，包括胸膜、氣道、實質組織和脈管系統均可受累[1]。

病例探案

患者為57歲男性，2007年診斷為RA但未接受規范治療。2014年1月出現慢性咳嗽并逐漸加重，2014年7月出現多關節疼痛，8月末因發熱、咳嗽加劇及多關節腫痛伴晨僵收治入院。既往無特殊病史。從事泥瓦工40余年，吸煙指數（每天吸煙支數×吸煙年數）400年支。

診療經過

體溫37.8℃，血氧飽和度92%，雙側腕關節、近端指間關節及掌指關節腫脹壓痛。

白細胞計數10.2×109/L，中性粒細胞百分比82.6%；紅細胞沉降率（ESR）121mm/h，C反應蛋白（CRP）10.9mg/dL；類風濕因子492IU/mL，抗環瓜氨酸肽抗體90.2U/mL，抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體均為陰性。3次血培養，β-D-葡聚糖、隱球菌抗原及QuantiFERON-TB Gold檢測均為陰性。

胸部CT顯示雙側胸膜旁多發肺結節，直徑5-13mm，左側胸膜增厚伴鈣化及胸腔積液（圖1）。心臟超聲未見贅生物、心肌肥厚或異常光斑。腹部超聲未見肝腎密度逆轉。

圖1：胸部增強CT?顯示雙側多發肺結節、左側胸膜增厚伴鈣化及胸腔積液[2]

確診重度牙周炎后靜脈輸注抗生素，發熱消退但持續CRP＞3mg/dL。血清淀粉樣蛋白A（SAA）顯著升高：492μg/mL，肺部病變及關節炎癥狀無改善。

依據美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟RA分類標準確診RA，疾病活動度評分28-ESR提示高活動狀態。啟用柳氮磺吡啶（SASP）500mg/d聯合潑尼松（PSL）7.5mg/d治療后胸腔積液逐漸消退（圖2）。

圖 2 ：臨床治療進程?——糖皮質激素（PSL）、SASP、甲氨蝶呤（MTX）、頭孢曲松（CTRX）等藥物使用時間軸[2]

RA治療后18F-FDG PET/CT結果顯示：肺實質內結節病灶呈低FDG攝取，左側胸膜呈輕度攝取（圖3）。肺結節最大標準化攝取值（SUVmax）<2.5，左側胸膜SUVmax 3.723。

圖3：PET/CT顯像?：胸腔積液呈示蹤劑攝取增高（↑），肺結節呈低攝?。ā2]

針對左肺B9段（左下葉背段）均質性肺結節（未見血流信號增強）行支氣管內超聲引導下經支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）獲取組織標本行病理學檢查，發現血管壁存在無定形嗜酸性沉積物，剛果紅染色證實為淀粉樣物質（圖4），AA蛋白免疫組化結果陽性，標本中未見炎性細胞或惡性細胞。

圖 4：病理組織學檢查?（a）蘇木精-伊紅染色（×100）；（b）蘇木精-伊紅染色（×400）：結節內嗜酸性物質沉積；（c）剛果紅染色偏振顯微鏡觀察（×400）：特征性蘋果綠雙折光現象[2]

上消化道內鏡及結腸鏡檢查未發現淀粉樣變性相關病變。胸腔鏡胸膜活檢排除惡性胸膜間皮瘤。

胸腔積液消退后，啟用MTX治療，患者關節炎癥狀及血清學指標顯著改善。SAA降至<3.0μg/mL。RA治療3年后隨訪胸部CT顯示：所有肺結節均明顯縮小（圖5）。

圖5：胸部CT隨訪對比?：箭頭所示多發肺結節較3年前顯著縮小[2]

病例分析

本例中，肺實質及多發結節均呈低代謝活性（SUVmax2.5），且所有結節在3年隨訪期內縮小，結合未治療RA病史，結合病理組織學檢查最終確診為肺淀粉樣變性并排除惡性腫瘤。

淀粉樣變性（amyloidosis）是一種罕見病，其特征是稱為"淀粉樣物質"的纖維狀蛋白沉積于器官和組織的細胞外間隙。系統性淀粉樣蛋白A（amyloid A，AA）淀粉樣變性由肝臟合成的AA蛋白通過血循環在各個器官組織沉淀引起。

淀粉樣變可分為原發性及繼發性，原發性淀粉樣病因不明，繼發性淀粉樣變常見于慢性感染、慢性炎癥性疾病或腫瘤。風濕病中以RA、干燥綜合征和強直性脊柱炎合并淀粉樣變最常見，且多為系統性淀粉樣變。發病機制為慢性炎癥或某些抗原刺激免疫細胞產生結構異常的或超出機體清除能力的過量正常免疫球蛋白經巨噬細胞分泌的顆粒而轉運至細胞外沉積下來，或由于巨噬細胞崩解而就地沉積，形成淀粉樣斑塊。淀粉樣變的發生率與炎癥嚴重程度和持續時間有關[3]。

RA患者若存在持續性慢性炎癥，可能繼發全身性AA型淀粉樣變性。RA患者中系統性淀粉樣變性的患病率為7%~26%。AA淀粉樣沉積物通常在器官內長期存在，尤其對腎臟及胃腸道造成不可逆損傷，肺部受累極為罕見。

肺淀粉樣變性的診斷挑戰與病理學確認

作為RA罕見并發癥，肺淀粉樣變癥狀、體征缺乏特異性，多表現為胸悶、胸痛、干咳，可分為3種類型：氣管支氣管型?、結節實質型?、彌漫實質型?，其中彌漫實質型最為常見，而結節實質型在風濕病患者中極為罕見[4,5]。肺淀粉樣變胸部影像學亦無特異性，常見以下多種表現[6]：

• 氣管支氣管受累表現為支氣管新生物、黏膜增厚、支氣管狹窄或擴張，可伴有肺不張。

• 結節型淀粉樣變多為胸膜下血管束旁多發結節，也可為孤立性，形態可為分葉毛刺狀，可見鈣化或空洞。

• 彌漫間隔型表現為胸膜下蜂窩狀小葉間隔增厚，牽拉性支氣管擴張等表現。累及胸膜時可有胸腔積液。縱隔、肺門淋巴結腫大多見于系統性淀粉樣變。

淀粉樣變肺結節18F-FDG PET/CT檢查多表現為代謝值輕度增高或無增高，很難與惡性或良性的原發性肺腫瘤、淋巴瘤、肺結節病等相鑒別[7]。

組織病理學依據不可或缺，剛果紅染色是確診金標準。經支氣管肺活檢（TBLB）診斷肺淀粉樣變性的難度顯著高于開胸肺活檢，而EBUS-TBNA是一種診斷率更高的微創方法。本例通過EBUS-TBNA?精準定位結節并獲取樣本，明確了淀粉樣物質沉積。該技術可實時觀察結節內部結構及血流情況，其診斷肺實質病變（包括周圍淋巴結與縱隔淋巴結）的敏感性與特異性均顯著優于TBLB。分子檢測有助于明確何種蛋白沉積引起淀粉樣變性進而提示病因。

肺淀粉樣變性的治療現狀與預后

淀粉樣變目前尚缺乏有效根治手段，也缺少具體數據說明藥物療法可以顯著延長患者生存期。但總體而言，結節性肺淀粉樣變性發展速度緩慢，雖然疾病的嚴重程度和數量都可能緩慢增加,但總體預后不錯，糖皮質激素與免疫抑制劑療效不明確，隨訪可能是更好的選擇[8]。

繼發性淀粉樣變性的治療需基于原發疾病進行；RA繼發AA淀粉樣變性的治療方案亦隨RA治療范式的革新而調整?；颊哐宓矸蹣拥鞍譇（SAA）濃度是RA病情活動度及療效判斷的替代指標。當循環SAA保持低水平（<4μg/mL）時，患者生存期顯著延長，因此臨床需通過強化RA管理以降低SAA。生物制劑（bDMARDs），尤其是腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑可能逆轉淀粉樣蛋白沉積。抗IL-6受體抗體托珠單抗的應用可改善RA合并AA淀粉樣變性患者的器官損傷，但其高昂費用常使患者拒絕使用，轉而選擇療效較弱的傳統DMARDs（如MTX）[8]。

MTX具有降低活動期RA患者血清SAA水平的作用，能夠抑制RA炎癥活動，誘導RA病情緩解，且起效快。以往研究表明，MTX是一種慢作用抗風濕藥，作用廣泛，能夠通過抗炎、調節免疫系統、影響細胞因子釋放等機制發揮抗風濕作用。特別是MTX以劑量依賴的方式抑制IL-2的釋放，以及抑制IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF等炎癥細胞因子的產生，從而抑制炎性反應，進而抑制炎性細胞因子誘導產生血清SAA，這可能是MTX降低血清SAA水平的機制之一[9]。當前案例中，甲氨蝶呤治療不僅顯著緩解關節炎癥狀，且使多發性肺部結節在RA治療啟動后三年內明顯縮小。

結語

RA繼發AA淀粉樣變性的治療關鍵在于早期干預、規范用藥和長期隨訪。積極控制炎癥可有效延緩病情進展，部分患者甚至可能實現淀粉樣沉積的逆轉。日常生活中，避免感染、戒煙限酒等健康管理措施也能降低疾病風險。患者應保持信心，配合醫生監測病情，以提高生活質量和長期預后。

參考文獻：

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[8]Mori S, Koga Y, Imamura F, Cho I, Sugimoto M. Early rheumatoid arthritis in a patient with Sj?gren's syndrome and pulmonary nodular amyloidosis: clinical implication of early limited use of infliximab. Mod Rheumatol. 2007;17(6):500-6.

[9]羅徐.甲氨蝶呤對類風濕關節炎患者血清淀粉樣蛋白A水平的影響研究[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(36):101-102.

責任編輯丨蔡璇

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