Int J Biol Macromol (IF=8.7)｜化療心臟毒性新保護思路：靈芝多糖激活Nrf2/SLC7A11/GPX4通路，抑制多柔比星誘導鐵死亡！

2026年5月18日，北華大學醫學技術學院孔繁利、劉永超團隊，聯合北華大學中醫藥多糖結構與功能重點實驗室、北華大學藥學院等單位，在International Journal of Biological Macromolecules（中科院2區，IF=8.7）在線發表題為 “Ganoderma lucidum polysaccharides alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting ferroptosis through modulation of the Nrf2/SLC7A11/GPX4 signaling pathway” 的研究論文。

多柔比星（doxorubicin，Dox）是臨床常用蒽環類化療藥物，但其應用受到劑量依賴性心臟毒性的限制。近年來，鐵死亡被認為是多柔比星誘導心肌損傷的重要機制之一。該研究以靈芝子實體來源的靈芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharides，GLPs）為研究對象，探討其是否可通過調控鐵死亡緩解多柔比星誘導心臟毒性（doxorubicin-induced cardiotoxicity，DIC）。

研究建立了Dox誘導的大鼠心臟毒性模型：在15天內多次腹腔注射Dox，累計劑量為20 mg/kg；同時構建H9c2大鼠心肌細胞體外DIC模型。結果顯示，GLPs可改善Dox誘導的心功能損害，降低氧化應激、鐵蓄積和脂質過氧化，并上調核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2–related factor 2，Nrf2）、溶質載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的mRNA和蛋白表達。更關鍵的是，沉默Nrf2后，GLPs的保護作用明顯減弱，提示Nrf2/SLC7A11/GPX4信號軸可能是GLPs抑制Dox誘導鐵死亡、發揮心肌保護作用的重要機制。

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【摘 要】

多柔比星（Dox）是一種廣泛用于臨床腫瘤治療的化療藥物。然而，其應用受到劑量依賴性心臟毒性的限制，而鐵死亡已被認為是心肌損傷的關鍵機制之一。近年來，如何減輕Dox不良反應逐漸成為研究熱點。靈芝多糖（GLPs）是傳統中藥真菌靈芝子實體來源的主要活性成分，已在臨床應用中顯示出一定安全性和可靠性。

本研究提取GLPs，并探討其是否可通過抑制鐵死亡，對Dox誘導損傷發揮潛在心肌保護作用。研究通過15天內多次腹腔注射Dox、累計劑量20 mg/kg，建立多柔比星誘導心臟毒性（DIC）大鼠模型；同時培養H9c2大鼠心肌細胞，構建體外DIC細胞模型。隨后，在體內和體外模型中給予提取的GLPs處理，并系統分析相關指標變化，以評價GLPs的心肌保護作用。

結果顯示，GLPs可緩解DIC，降低氧化應激并減輕鐵過載。此外，GLPs顯著上調Nrf2、GPX4和SLC7A11的mRNA及蛋白表達水平。Nrf2、GPX4和SLC7A11均是鐵死亡調控的重要分子，也是Nrf2下游靶點。重要的是，敲低Nrf2后，GLPs的保護作用明顯減弱。上述結果提示，GLPs可通過調控Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路抑制鐵死亡，從而保護心肌免受Dox誘導損傷。

01

研究背景及科學問題

癌癥相關死亡率仍然較高。多柔比星（Dox）是一種廣泛應用的蒽環類化療藥物，臨床上用于乳腺癌、前列腺癌以及多種血液系統惡性腫瘤治療。其主要抗腫瘤機制包括抑制拓撲異構酶II活性并誘導DNA鏈斷裂，從而抑制腫瘤細胞增殖并促進細胞凋亡。然而，盡管Dox抗腫瘤效力較強，長期應用會導致多柔比星誘導心臟毒性（DIC），顯著限制其臨床應用。

目前已有多種策略和藥物干預方法被提出用于減輕DIC。既往研究報道，當Dox累計劑量低于500 mg/m2時，心力衰竭風險約為4%；當累計劑量超過600 mg/m2時，該風險可顯著升高至36%。因此，降低劑量被認為是預防DIC的第一道防線，通常通過將Dox累計劑量限制在400–450 mg/m2實現。盡管如此，隨著治療時間延長和劑量累積，患者仍可能出現遲發性DIC。另一種策略是使用Dox類似物，如表柔比星、伊達比星和氨柔比星，以降低DIC發生率。然而，這些類似物雖然可減輕心臟毒性，卻也可能削弱Dox的抗腫瘤療效。

此外，他汀類藥物、二甲雙胍、吡格列酮和米諾環素等也被報道可抑制DIC發生。盡管這些藥物具有潛在心肌保護作用，但其治療窗有限，并可能對非心臟組織產生不良影響。類似地，基于納米顆粒的藥物遞送系統也在持續優化。多功能納米平臺可負載Dox，在增強治療效果的同時顯著減輕心臟毒性。美國食品藥品監督管理局已批準脂質體Dox制劑Doxil用于乳腺癌和卡波西肉瘤等癌癥治療。不過，有病例報道顯示，反復使用Doxil后患者可能發生皮膚鱗狀細胞癌。目前尚不清楚這些不良反應來自Dox本身，還是與納米載體系統相關。此外，雖然已有大量臨床前研究，真正獲批的納米顆粒遞送系統仍然有限。納米顆粒潛在聚集可能改變藥物體內分布和器官沉積模式，其反復給藥后的長期毒理后果也尚未完全闡明。因此，Dox的臨床應用仍然受到心臟毒性的限制，減輕Dox相關心臟不良反應已成為當前研究重點。

鐵死亡是一種近年來發現的調控性細胞死亡形式，被認為是較古老且進化上保守的細胞死亡方式之一。其特征是鐵依賴性脂質過氧化，由具有氧化還原活性的二價鐵（Fe2?）和脂質來源活性氧（lipid-derived reactive oxygen species，L-ROS）驅動，導致過氧化多不飽和脂肪酸磷脂（polyunsaturated fatty acid phospholipids，PUFA-PLs）積累，最終引起細胞死亡。在生物系統中，Fe2?可參與氧化還原反應，并通過Fenton反應產生過量活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而促進鐵死亡。鐵死亡的核心標志是鐵依賴性脂質過氧化，其主要由SLC7A11/GPX4軸調控。SLC7A11又稱xCT，是一種胱氨酸/谷氨酸反向轉運體，負責將胱氨酸轉運入細胞，以支持谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成。隨后，GPX4可將脂質氫過氧化物（LOOH）還原為無毒脂質醇（LOH），從而抑制脂質過氧化。Nrf2是重要轉錄因子，也是鐵死亡調控關鍵分子，可通過激活抗氧化防御通路維持細胞氧化還原穩態。Nrf2表達上調已被證明可減輕氧化損傷。值得注意的是，SLC7A11和GPX4均是Nrf2的轉錄靶點，激活這些分子可降低包括ROS在內的過氧化應激，從而抑制鐵死亡。既往研究提示，可激活Nrf2的藥物或天然化合物可能成為緩解DIC的潛在治療候選物。Ferrostatin-1（Fer-1）是一種經典鐵死亡抑制劑，已廣泛用于體內外研究。研究顯示，Fer-1可顯著改善Dox處理大鼠的生存情況，進一步證實鐵死亡是DIC的重要參與因素。

靈芝（Ganoderma lucidum，又稱Reishi mushroom）是傳統中醫藥中備受重視的藥用真菌，長期以來因其免疫調節和補益作用而受到關注。早在2000年，中國食品藥品監督管理部門已批準靈芝來源多糖提取物注射劑用于治療目的。有研究報道，靈芝多糖（GLPs）可增強糖尿病大鼠胰腺抗氧化酶活性并減少脂質過氧化。此外，GLPs還可降低ROS和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，同時上調超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和GSH表達。越來越多證據還提示，GLPs可減輕Dox誘導的大鼠和H9c2心肌細胞死亡，其作用可能與激活Nrf2信號通路有關。這些發現支持這樣一種觀點：包括GLPs在內的天然Nrf2激活劑，可能具有緩解DIC的應用前景。

GLPs毒性和副作用較低，因此被認為是保護心肌損傷的潛在候選物。目前，盡管GLPs的治療潛力已得到廣泛關注，但其心肌保護作用背后的具體機制仍不清楚。通過前述文獻分析，作者注意到GLPs的治療效應與鐵死亡相關關鍵調控因素存在多處相似之處。然而，GLPs對DIC的抑制作用是否直接與鐵死亡相關，以及其中涉及的具體分子互作，仍未得到驗證。

因此，本研究建立DIC模型，并采用從靈芝子實體中提取的GLPs進行干預，以探討GLPs對DIC的保護作用是否通過調控鐵死亡實現。結果顯示，GLPs對DIC的治療作用與抑制鐵死亡密切相關。機制上，GLPs通過激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路發揮心肌保護效應，從而減輕心肌損傷。

02

重要發現及亮點

GLPs的單糖組成與分子量特征

研究首先測定GLPs的單糖組成。HPLC結果顯示，GLPs包含兩個組分：中性多糖GGLP1和酸性多糖GGLP2。葡萄糖（glucose，Glu）是GLPs中的主要單糖。GGLP1的單糖組成及摩爾比為：甘露糖（mannose，Man）:鼠李糖（rhamnose，Rha）:半乳糖醛酸（galacturonic acid，GalA）:葡萄糖（Glu）:半乳糖（galactose，Gal）:巖藻糖（fucose，Fuc）=3.56:2.39:1.05:68.27:22.43:2.29。GGLP2的單糖組成及摩爾比為：Man:Rha:葡萄糖醛酸（glucuronic acid，GluA）:GalA:Glu:Gal:木糖（xylose，Xyl）=1.68:3.23:2.06:1.09:88.13:2.51:1.30。值得注意的是，GGLP2中GluA比例相對較高，使該組分具有一定酸性特征。

高效凝膠滲透色譜（high-performance gel permeation chromatography，HPGPC）分析顯示，GGLP1和GGLP2均表現出異質性分子量分布，并具有多個洗脫峰。GGLP1在保留時間12.990和13.521 min處出現兩個主要組分，對應平均分子量分別為13.3 kDa和7.3 kDa。GGLP2在13.479 min處顯示一個主峰，平均分子量為7.7 kDa。上述結果表明，GGLP1和GGLP2主要由低至中等分子量多糖組分構成，并具有一定分子異質性。此外，Bradford法測得GGLP1和GGLP2蛋白含量分別低至0.3%和0.2%，提示兩種多糖組分純度較高。

GLPs的FT-IR和NMR結構表征

傅里葉變換紅外光譜（Fourier-transform infrared spectroscopy，FT-IR）分析顯示，GLPs組分在3800–3000 cm?1范圍內出現寬而強的吸收峰，歸屬于O–H伸縮振動，這是多糖結構的典型特征。約2900 cm?1處的吸收峰對應糖骨架中亞甲基（–CH?–）的C–H伸縮振動。1600–1700 cm?1區域出現明顯吸收峰，可歸屬于糖醛酸殘基和/或酯基中的C=O伸縮振動；約1430 cm?1處吸收峰與CH?剪式振動和/或COO?對稱伸縮振動有關。該峰在GGLP2中更明顯，提示其結構中糖醛酸殘基含量較高，與酸性多糖特征一致。約1264 cm?1處吸收峰歸屬于糖苷鍵C–O–C伸縮振動或酯相關振動，是多糖骨架的典型特征。總體來看，這些特征吸收峰證實GLPs組分具有多糖性質，并提示其含有糖醛酸結構單元。

研究進一步采用核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）解析GGLP2和GGLP1結構。在1H NMR譜中，質子信號主要分布在δ 3.0–6.25 ppm范圍。由于多糖1H NMR譜在該區域信號重疊較多，作者將相對分辨較好的端基質子區域（δ 4.2–5.9 ppm）作為判斷糖苷鍵構型的重要參考。GGLP2的端基質子化學位移分別位于δ 5.27、5.20、5.16、5.12、4.43和4.12 ppm；GGLP1的端基質子化學位移分別位于δ 5.29、5.15、5.11、4.88、4.42和4.11 ppm。在D型單糖中，α構型端基質子信號通常出現在δ 4.9 ppm以上，而β構型端基質子信號通常位于δ 4.2–4.9 ppm。基于這一標準，GGLP2和GGLP1均被判斷為含有α和β構型糖殘基混合結構，其中β構型占優勢。

在13C NMR譜中，端基碳區域（δ 80–125 ppm）顯示，GGLP2在δ 102.69和98.08 ppm處有兩個明顯峰，GGLP1在δ 102.69 ppm處有一個明顯峰。這些化學位移落在β構型端基碳的典型范圍內，進一步支持兩種組分主鏈結構主要由β糖苷鍵構成。譜圖中的其他弱信號可能來自痕量殘基或低豐度單糖。此外，GGLP2在δ 175–177 ppm處出現明顯信號，對應羧基碳（–COOH）化學位移，提示其結構中存在糖醛酸殘基。

圖2：GGLP1和GGLP2的FT-IR、1H NMR和13C NMR譜圖。（A）GLPs的FT-IR光譜分析。（B）GGLP1的1H NMR譜圖。（C）GGLP2的1H NMR譜圖。（D）GGLP1的13C NMR譜圖。（E）GGLP2的13C NMR譜圖。

GLPs改善Dox誘導DIC大鼠心肌損傷

長期應用Dox會誘導心肌損傷和心臟毒性，其損傷嚴重程度與藥物累計劑量密切相關。為評價GLPs對DIC損傷的保護作用，研究建立了大鼠模型，每組n=4。Dox給藥后，大鼠攝食量明顯降低，體重顯著下降；尸檢顯示，Dox處理組出現液體潴留。此外，心臟組織也出現明顯形態改變。建模后，研究進行了心臟超聲和心肌損傷生物標志物檢測。超聲心動圖顯示，Dox處理顯著損害心功能，表現為左室射血分數（ejection fraction，EF%）和短軸縮短率（fractional shortening，FS%）明顯下降；GLPs給藥則顯著改善這些指標。值得注意的是，GLPs處理還減輕了腹水形成，這與心功能指標改善相一致。

與對照組相比，Dox組心肌損傷標志物乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）和肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平顯著升高。GLPs治療可有效抑制這些指標升高，與心臟超聲結果一致。病理學分析進一步顯示，Dox處理導致心肌細胞萎縮、肌原纖維排列紊亂以及細胞間隙增寬。Masson三色染色顯示，Dox組心肌纖維化增加；而GLPs給藥可明顯改善這些病理改變。總體而言，這些結果表明，GLPs可有效減輕DIC大鼠心肌損傷，并發揮顯著心肌保護作用。

圖3：GLPs對Dox誘導大鼠急性心肌損傷的保護作用。（A）動物實驗方案示意圖，每組n=4只大鼠。（B）大鼠心臟組織形態變化，比例尺=5 mm。（C）大鼠體重變化。（D）Dox誘導大鼠在有無GLPs治療條件下的心肌損傷超聲心動圖評估。（E–I）Dox誘導大鼠在有無GLPs治療條件下的心功能分析，以及心肌損傷相關血清生物標志物評估。（J）采用H&E染色和Masson三色染色對心肌組織進行組織學分析。Dox處理組出現明顯心肌損傷，表現為心肌細胞壞死和心肌纖維排列紊亂，而GLPs治療可明顯減輕這些病理改變，比例尺=100 μm。數據以均值±標準差（mean ± SD）表示。兩組之間統計學顯著性標注為：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

GLPs降低心肌組織鐵蓄積和脂質過氧化

為評估大鼠心肌組織鐵過載，研究進行了組織化學和生化分析。結果顯示，Dox處理大鼠心肌中出現明顯鐵蓄積。同時，關鍵脂質過氧化產物MDA水平顯著升高，而抗氧化酶SOD和GSH活性明顯降低。這些變化共同增加了心肌細胞發生鐵死亡的易感性。GLPs治療可顯著緩解上述異常，表現為減少鐵沉積、降低MDA水平并恢復SOD和GSH活性。該結果進一步支持GLPs可通過減輕心肌組織鐵過載和脂質過氧化，降低鐵死亡程度，從而保護DIC。

圖4：GLPs對心肌組織鐵蓄積和脂質過氧化的影響。（A）Dox誘導大鼠在有無GLPs治療條件下心肌組織鐵含量的定量分析。（B–D）Dox誘導大鼠在有無GLPs治療條件下心肌組織中丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。（E）代表性組織學染色圖像，顯示心肌組織中的鐵沉積。Dox處理組顯示明顯鐵蓄積，而GLPs治療可顯著減少心肌組織鐵沉積，比例尺=100 μm。數據以均值±標準差表示。兩組之間統計學顯著性標注為：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

GLPs通過Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路減輕Dox誘導的大鼠心臟鐵死亡

為進一步闡明GLPs緩解Dox誘導心肌鐵死亡的分子機制，研究檢測了鐵死亡相關關鍵基因Nrf2、SLC7A11和GPX4的表達。Nrf2是SLC7A11和GPX4的上游調控因子，在維持細胞氧化還原穩態中發揮關鍵作用。

研究首先檢測mRNA表達水平，結果顯示，GLPs治療顯著提高Nrf2、SLC7A11和GPX4的轉錄水平。與mRNA結果一致，Western blot分析進一步證實GLPs可提高這些基因的蛋白表達。此外，免疫組化染色顯示，GLPs給藥后心肌組織中Nrf2、SLC7A11和GPX4表達明顯增強。總體來看，這些發現表明，GLPs可通過激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路，對Dox誘導鐵死亡發揮心肌保護作用。

圖5：GLPs對大鼠心肌組織中關鍵鐵死亡相關因子的影響。（A–C）Dox誘導大鼠在有無GLPs治療條件下，心肌組織中Nrf2、SLC7A11和GPX4的相對mRNA表達水平。（D–G）Western blot檢測Dox誘導大鼠在有無GLPs治療條件下，心肌組織中Nrf2、SLC7A11和GPX4的蛋白表達水平。（H）心肌組織中Nrf2、SLC7A11和GPX4的免疫組化染色。Dox處理組顯示這些蛋白表達降低，而GLPs治療可恢復其表達水平，提示Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路被激活，比例尺=100 μm。數據以均值±標準差表示。兩組之間統計學顯著性標注為：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

GLPs抑制Dox誘導的H9c2心肌細胞死亡

為評價GLPs對H9c2心肌細胞的影響，研究首先單獨使用提取的GLPs處理細胞，結果顯示GLPs對細胞活力無顯著影響，說明其本身不具有明顯細胞毒性。隨后，研究使用不同濃度Dox處理H9c2細胞，發現≥1 μM的Dox即可顯著降低細胞活力，因此后續實驗選擇1 μM Dox作為造模濃度。

為評估GLPs保護作用，研究先用不同濃度GLPs預處理細胞8小時，再與Dox共同孵育24小時。結果顯示，與單獨Dox組相比，GLPs預處理可明顯提高H9c2細胞存活率。基于這些結果，后續實驗選擇50 μg/mL GLPs作為低劑量組（GLPs-L），100 μg/mL GLPs作為高劑量組（GLPs-H）。作為陽性對照，鐵死亡抑制劑Fer-1在Dox暴露前1小時給藥。在測試濃度中，10 μM Fer-1對Dox誘導細胞毒性表現出最強保護作用。進一步細胞活力檢測和流式細胞術分析顯示，GLPs-L和GLPs-H均可顯著減少Dox誘導的細胞死亡，其中GLPs-H作用更明顯，與Fer-1相近。總體來看，GLPs對Dox誘導H9c2細胞死亡具有劑量依賴性保護作用，GLPs-H效果類似鐵死亡抑制劑Fer-1。

圖6：GLPs對Dox誘導H9c2細胞死亡的影響。（A）提取的GLPs對H9c2細胞的細胞毒性。（B–D）確定GLPs、Dox和Ferrostatin-1（Fer-1）在H9c2細胞中的最佳處理濃度。（E）CCK-8實驗評價Dox誘導H9c2細胞死亡在有無GLPs治療條件下的變化。（F–G）流式細胞術分析Dox誘導H9c2細胞在有無GLPs治療條件下的凋亡率。數據以均值±標準差表示。兩組之間統計學顯著性標注為：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

GLPs通過Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路減輕Dox誘導H9c2細胞鐵死亡

在本研究中，Dox處理顯著升高H9c2細胞ROS水平。相比之下，GLPs-L、GLPs-H以及鐵死亡抑制劑Fer-1均可顯著降低ROS產生。此外，Dox暴露抑制細胞內抗氧化防御，表現為GSH和SOD水平下降，同時MDA含量升高。GLPs治療可有效逆轉這些改變，其作用與Fer-1相近。

由于Fe2?升高是鐵死亡的另一關鍵觸發因素，研究進一步檢測細胞內Fe2?含量。結果顯示，Dox處理后H9c2細胞Fe2?顯著增加，而GLPs可明顯降低該指標。隨后，研究檢測Nrf2及其下游鐵死亡相關基因GPX4和SLC7A11的mRNA表達水平。與體內結果一致，GLPs干預可緩解Dox對這些基因的抑制作用，且GLPs-H效果強于GLPs-L。Western blot分析進一步顯示，Dox顯著下調Nrf2、GPX4和SLC7A11蛋白表達，而GLPs治療可將其水平恢復至高于對照組的狀態。總體而言，這些結果表明，GLPs可能通過激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路，減輕鐵死亡并保護DIC。

圖7：GLPs對Dox誘導H9c2細胞鐵死亡及相關因子表達的影響。（A）Dox誘導H9c2細胞在有無GLPs治療條件下的細胞內活性氧（ROS）水平，比例尺=20 μm。（B–D）Dox誘導H9c2細胞在有無GLPs治療條件下的谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平。（E）Dox誘導H9c2細胞在有無GLPs治療條件下的鐵含量。（F–H）Dox誘導H9c2細胞在有無GLPs治療條件下Nrf2、SLC7A11和GPX4的相對mRNA表達水平。（I–M）Western blot檢測Dox誘導H9c2細胞在有無GLPs治療條件下Nrf2、SLC7A11和GPX4的蛋白表達水平。數據以均值±標準差表示。兩組之間統計學顯著性標注為：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

Nrf2敲低削弱GLPs對心肌細胞鐵死亡的保護作用

為進一步闡明Nrf2在GLPs介導的Dox誘導心肌細胞鐵死亡保護作用中的關鍵地位，研究使用si-Nrf2沉默Nrf2表達。轉染效率通過qPCR驗證，并通過Western blot分析評估Nrf2敲低對GLPs治療效應的影響。結果顯示，與正常GLPs處理組相比，Nrf2敲低明顯降低GLPs處理細胞中SLC7A11和GPX4表達，同時伴隨ROS水平顯著升高。這些發現說明，Nrf2缺失可顯著削弱GLPs抗鐵死亡的保護作用，進一步強調Nrf2在該調控通路中的核心作用。

圖8：Nrf2敲低后GLPs對H9c2細胞鐵死亡的保護作用。（A）RT-qPCR驗證si-Nrf2沉默效率。（B–E）si-Nrf2轉染后，不同實驗組中鐵死亡相關因子的Western blot分析。（F）si-Nrf2轉染后，不同實驗組中細胞內ROS水平的熒光染色分析，比例尺=20 μm。數據以均值±標準差表示。兩組之間統計學顯著性標注為：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

機制示意圖總結

該研究機制圖提示，Dox可促進鐵穩態紊亂、Fe2?累積、脂質ROS生成和鐵死亡發生，從而導致DIC。GLPs干預后，可通過調節Nrf2及其下游SLC7A11/GPX4軸，增強胱氨酸攝取和GSH相關抗氧化防御，促進脂質過氧化物清除，并降低鐵死亡相關損傷，從而緩解Dox誘導心肌損傷。

圖1：GLPs通過調控鐵死亡緩解DIC的作用機制示意圖。

【貢獻】★★★★★

綜上，本研究表明，GLPs可激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路。通過調控該通路，GLPs增強抗氧化防御，抑制鐵依賴性脂質過氧化，并降低鐵死亡關鍵指標，從而緩解DIC。這些發現不僅為GLPs的心肌保護作用提供了新的機制解釋，也提示其可能作為一種天然治療候選物，用于預防和管理化療誘導的心臟毒性。

需要注意的是，作者在討論中也指出，本研究所提取的多糖包含多種單糖成分，尚未進一步純化。因此，GLPs的治療效應究竟來自某一種特定單糖成分，還是多種單糖協同作用，仍需要后續研究進一步明確。此外，GLPs與常規化療聯合是否能成為更優治療策略，目前仍缺乏充分臨床證據，需要通過設計良好的臨床研究進一步驗證。

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