四川大學(xué)團(tuán)隊(duì)：用DNA四面體遞送RNA，骨關(guān)節(jié)炎治療迎來(lái)“治本”新希望

“全球超過(guò)5億人患有骨關(guān)節(jié)炎，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字還要翻倍。”這個(gè)數(shù)據(jù)幾乎每次談到骨關(guān)節(jié)炎都會(huì)被擺出來(lái)——但問(wèn)題遠(yuǎn)不止患者多。真正扎心的是，面對(duì)這種讓關(guān)節(jié)一步步走向報(bào)廢的退行性疾病，至今還沒(méi)有一款真正意義上的“疾病修飾藥物”。也就是說(shuō)，目前所有治療手段都只是在止痛、消腫，沒(méi)人能按住病情繼續(xù)惡化的剎車閘。

直到最近，一項(xiàng)發(fā)表在《Small》上的研究，讓這條走了幾十年的死胡同里突然亮起了一盞燈。四川大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)搞出了一種用DNA搭積木的智慧遞送系統(tǒng)，能把有治療潛力的microRNA精準(zhǔn)送進(jìn)關(guān)節(jié)，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中看到了實(shí)打?qū)嵉男Ч＿@個(gè)故事的核心，要從一個(gè)叫“四面體”的立體結(jié)構(gòu)說(shuō)起。

為什么骨關(guān)節(jié)炎這么難打？

先別急著拆積木，咱們稍微理解一下敵人到底有多狡猾。骨關(guān)節(jié)炎不是只禍害一塊軟骨那么簡(jiǎn)單。它同時(shí)攻擊三種組織：關(guān)節(jié)表面那塊光滑的軟骨最先遭殃，但下面的骨頭、還有包裹關(guān)節(jié)的滑膜，一個(gè)都跑不掉。更重要的是，它的破壞過(guò)程是組合拳——炎癥、程序性的細(xì)胞自殺（凋亡）、以及組織直接被分解（分解代謝），幾個(gè)環(huán)節(jié)互相咬合著往前走。最要命的是，大多數(shù)人直到膝蓋疼得走不了路才去看醫(yī)生，這時(shí)候軟骨已經(jīng)磨得七七八八，想修都難了。

所以，真正被臨床需要的，是一種能從根源上干預(yù)疾病進(jìn)程的“疾病修飾藥”，而不是繼續(xù)往疼痛這個(gè)坑里倒止痛片。目前最接近終點(diǎn)線的候選選手叫l(wèi)oracivivint，正在被美國(guó)FDA評(píng)估。它通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)、抑制兩個(gè)和炎癥相關(guān)的蛋白激酶（CLK和DYRK）來(lái)工作，臨床試驗(yàn)里確實(shí)讓一部分患者感覺(jué)疼痛減輕了，但改善幅度很有限，而且到底能不能獲批，至今仍是個(gè)問(wèn)號(hào)。換句話說(shuō)，路走了半截，但沒(méi)到目的地。

把RNA裝進(jìn)DNA籠子里

四川大學(xué)團(tuán)隊(duì)換了一個(gè)完全不同的思路：與其去抑制某個(gè)蛋白，不如直接干預(yù)基因表達(dá)的更上游——把一截有抗炎和保護(hù)軟骨活性的微小RNA（miR-143-3p）送進(jìn)關(guān)節(jié)細(xì)胞里。但裸RNA在體液里像一滴墨水滴進(jìn)大海，瞬間就被降解了，根本活不到目的地。于是，他們給這截脆弱的RNA設(shè)計(jì)了一個(gè)保鏢：一個(gè)用DNA自己折疊成的三維納米籠子。

這個(gè)籠子的形狀是個(gè)正四面體，就像小朋友玩的磁力片搭出的三角金字塔——四個(gè)三角面、六條棱、四個(gè)頂點(diǎn)。然后，他們用類似拼樂(lè)高的方式，在其中一個(gè)面上動(dòng)了手腳：讓三個(gè)miR-143分子從一個(gè)頂點(diǎn)出發(fā)，沿著三條棱“伸展”出來(lái)，正好拼成這個(gè)三角形面的三條邊。這個(gè)精巧的結(jié)構(gòu)被命名為“頂點(diǎn)整合的四面體DNA納米框架miR-143系統(tǒng)”，簡(jiǎn)稱Tvi-miR143。說(shuō)人話就是：把治療用的RNA，當(dāng)作樂(lè)高積木的一塊塊零件，直接嵌進(jìn)DNA搭出的框架里，等于給每一段RNA都精準(zhǔn)配了一把三維座位。

為什么非得搞這么復(fù)雜？因?yàn)殛P(guān)節(jié)治療有個(gè)天然的物理屏障：軟骨致密得像搪瓷，血液里的東西很難滲透進(jìn)去；而滑液里的核酸降解酶又虎視眈眈。光是把大分子藥物扔進(jìn)關(guān)節(jié)腔，和真正送進(jìn)軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞里產(chǎn)生療效，中間隔著十萬(wàn)八千里。而這個(gè)DNA四面體框架恰好有三個(gè)優(yōu)勢(shì)：第一，它能穩(wěn)定保護(hù)RNA不被降解；第二，足夠小（納米級(jí)別），可以穿過(guò)組織間隙；第三，DNA本身就可以被細(xì)胞識(shí)別并吞進(jìn)去——等于自帶了進(jìn)門鑰匙。

動(dòng)物關(guān)節(jié)里，真的修起來(lái)了

在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員將這個(gè)Tvi-miR143注射進(jìn)患有關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的關(guān)節(jié)腔內(nèi)。結(jié)果很提氣：關(guān)節(jié)里的炎癥水平降下來(lái)了，軟骨磨損的速度明顯放緩，那些本該走向凋亡的軟骨細(xì)胞也穩(wěn)住了。更妙的是，這種效果不是靠“暴擊”某個(gè)單一靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的——miR-143-3p本來(lái)就擅長(zhǎng)同時(shí)調(diào)控多條導(dǎo)致分解代謝的信號(hào)通路，相當(dāng)于一顆石頭打中好幾只鳥(niǎo)。

當(dāng)然，“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效”和“能用在人身上”之間，還隔著巨大的未知。但這套DNA納米遞送平臺(tái)提供了一種極其珍貴的證據(jù)：只要能把RNA妥妥地送進(jìn)去，關(guān)節(jié)并非完全不能自我修復(fù)。以往骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域大量的RNA論文只在培養(yǎng)皿里篩選靶點(diǎn)，卻在遞送這個(gè)“把快遞員扔進(jìn)戰(zhàn)壕”的環(huán)節(jié)集體卡殼。Tvi-miR143的四面體設(shè)計(jì)，恰恰是把遞送本身變成了可工程化的模塊，未來(lái)更換不同的RNA貨物，就有可能針對(duì)不同階段、不同類型的骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行定制。

仍要保留的那份“不確定”

本質(zhì)上，這還是一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究。我們不知道它在人體關(guān)節(jié)里能不能重現(xiàn)同樣的效果，不知道長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)不會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)，更不知道成本能不能降到普通患者夠得著的程度。但它至少把骨關(guān)節(jié)炎的藥物研發(fā)從一個(gè)“靶點(diǎn)篩選-化合物試錯(cuò)”的舊劇本，推向了“納米模塊精準(zhǔn)投遞”的新舞臺(tái)。

所以下次你再聽(tīng)到“骨關(guān)節(jié)炎沒(méi)法治”的時(shí)候，也許可以補(bǔ)上半句：不是不能治，是真正能治的藥，正被裝在一個(gè)肉眼看不見(jiàn)的DNA小金字塔里，一點(diǎn)一點(diǎn)朝我們開(kāi)過(guò)來(lái)。