阿爾茨海默病：降低“另一個”關(guān)鍵蛋白，能否延緩認知下降？

編者按：提到阿爾茨海默病大腦中的異常蛋白，很多人首先想到的是β淀粉樣蛋白（Aβ）。事實上，Aβ沉積形成的斑塊與異常Tau蛋白聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，是阿爾茨海默病大腦中兩類經(jīng)典的病理特征。

長期以來，靶向Aβ一直是阿爾茨海默病新藥研發(fā)的重要方向。近年來，多款A(yù)β靶向療法相繼獲批，并在臨床研究中顯示出延緩部分早期阿爾茨海默病患者認知和功能下降的療效。相比之下，針對另一個關(guān)鍵病理蛋白——Tau的新藥開發(fā)，卻長期未能取得類似的臨床突破。

當(dāng)?shù)貢r間7月14日，在2026年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，渤健（Biogen）與Ionis Pharmaceuticals帶來了一個值得關(guān)注的新信號。Tau靶向反義寡核苷酸（ASO）diranersen的2期CELIA研究數(shù)據(jù)顯示，這款療法不僅顯著降低腦脊液中的Tau蛋白水平及腦內(nèi)Tau病理負荷，多項認知和臨床指標也觀察到積極信號。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，渤健計劃推進diranersen進入3期臨床開發(fā)。

降低Tau能否延緩認知下降？這項研究為探索多年的Tau靶向藥物開發(fā)帶來新的希望，也讓人們再次思考：在Aβ之外，阿爾茨海默病新藥研發(fā)還能從哪里尋找突破？

Aβ之外，為什么研究者一直關(guān)注Tau？

Tau原本并不是大腦中的“壞蛋”。

在健康神經(jīng)元中，Tau蛋白與微管結(jié)合，幫助維持微管穩(wěn)定。微管就像神經(jīng)元內(nèi)部的“運輸軌道”：細胞維持正常功能所需的物質(zhì)，需要沿著這些軌道在神經(jīng)元內(nèi)運輸。

然而，在阿爾茨海默病大腦中，Tau蛋白會發(fā)生異常變化。它從微管上脫離，相互聚集，最終形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。隨著正常微管結(jié)構(gòu)受到破壞，神經(jīng)元內(nèi)部運輸和通信逐漸失常，神經(jīng)元之間的連接逐漸丟失，神經(jīng)元最終走向死亡。

圖片來源：123RF

更值得關(guān)注的是，Tau病理與阿爾茨海默病患者的認知變化密切相關(guān)。

隨著Tau正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等技術(shù)的發(fā)展，研究者已經(jīng)能夠在活體大腦中觀察Tau病理的分布。多項研究發(fā)現(xiàn)，Tau病理負荷及其在不同腦區(qū)的分布與后續(xù)認知下降存在密切關(guān)聯(lián)。

然而Tau也是一個極具挑戰(zhàn)性的靶點。

Tau主要存在于細胞內(nèi)，擁有不同亞型，并可能經(jīng)歷異常修飾、錯誤折疊、聚集和病理擴散等多個過程。問題隨之而來：究竟應(yīng)該靶向哪一種Tau？在疾病發(fā)展的哪個階段干預(yù)？應(yīng)該阻止Tau聚集，還是阻斷病理性Tau在神經(jīng)元之間傳播？

過去多年，研究者嘗試了多條路徑。一些在研療法希望利用抗體捕獲細胞外Tau，阻斷病理性Tau在神經(jīng)元之間傳播；另一些策略則瞄準Tau聚集或異常修飾。然而，多項進入臨床階段的Tau靶向療法并未獲得預(yù)期的臨床結(jié)果。

渤健與Ionis此次采用了另一種解題思路。

與其主要瞄準已經(jīng)產(chǎn)生的部分Tau蛋白，不如將干預(yù)節(jié)點進一步前移——直接減少Tau蛋白的產(chǎn)生。

Diranersen是一款A(yù)SO藥物，通過靶向編碼Tau蛋白的MAPTmRNA，減少Tau蛋白產(chǎn)生。這一機制旨在降低所有Tau亞型，并同時影響細胞內(nèi)和細胞外Tau蛋白水平。

而名為CELIA的臨床試驗開始為這一策略帶來新的線索。

Tau下降50%～65%，研究者還看到了什么？

50%～65%。

這是CELIA研究中接受diranersen治療的患者在18個月時，腦脊液總Tau水平相較基線的平均降幅。

而且，這種下降并不只出現(xiàn)在某一個劑量組。

渤健公布的數(shù)據(jù)顯示，CELIA研究所有diranersen劑量組均觀察到腦脊液總Tau平均下降50%～65%。此外，在納入131例患者的Tau PET成像亞組中，在所有研究劑量和所有接受評估的腦區(qū)中，均觀察到Tau病理負荷較基線下降。

▲Diranersen導(dǎo)致腦脊液和大腦中的Tau水平下降（圖片來源：參考資料[2]）

渤健的新聞稿指出，diranersen是首款在一項隨機對照2期臨床試驗的所有研究劑量下，同時顯示腦脊液總Tau和PET評估腦內(nèi)Tau病理下降的Tau靶向療法。

但降低Tau水平，并不是這項研究真正想回答的終極問題。

患者的認知下降減緩了嗎？

CELIA是一項全球性2期隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索研究，共納入416例早期阿爾茨海默病患者，包括阿爾茨海默病所致輕度認知障礙或輕度癡呆患者。所有入組患者此前均未接受過抗Aβ治療。

研究評估了三種鞘內(nèi)給藥方案：60 mg每6個月一次、115 mg每6個月一次，以及115 mg每3個月一次，安慰劑對照期為18個月。

結(jié)果顯示，60 mg每6個月一次給藥組在18個月時觀察到令人鼓舞的臨床應(yīng)答：

• 與安慰劑相比，該組患者在臨床癡呆評定量表箱總分（CDR-SB）上的臨床下降減緩26%。

• 在阿爾茨海默病評定量表認知分量表13項（ADAS-Cog13）評價中，認知下降減緩42%。

• 在簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評價中，認知下降減緩50%。

▲Diranersen的60 mg每6個月一次給藥組在多個認知和功能終點中獲得改善（圖片來源：參考資料[1]）

與此同時，改良綜合阿爾茨海默病評定量表（modified iADRS）和阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）評價顯示，臨床下降分別減緩30%和23%。上述終點中，多數(shù)與安慰劑的差異達到名義統(tǒng)計學(xué)顯著性。其他兩個研究劑量組也在多項預(yù)設(shè)臨床評價指標上觀察到疾病進展減緩信號。

然而，這項2期研究也留下需要后續(xù)研究回答的問題。

CELIA研究的主要終點是評估18個月時CDR-SB變化的劑量反應(yīng)關(guān)系，即更高劑量的diranersen是否能夠帶來更大的臨床獲益。研究沒有觀察到預(yù)設(shè)的劑量反應(yīng)關(guān)系，因此未達到主要終點。在評估日常功能的ADCS-ADL-MCI指標上，各劑量組在18個月時也未顯示出與安慰劑的差異。

與此同時，CDR-SB結(jié)果在所有研究劑量下均顯示出有利于diranersen的趨勢，多項預(yù)設(shè)臨床終點觀察到積極信號。基于1b期和2期積累的數(shù)據(jù)，渤健計劃推進diranersen進入3期臨床開發(fā)。

未來的3期研究能否進一步驗證目前觀察到的臨床信號，仍有待后續(xù)研究回答。

從一種病理到多條路徑，阿爾茨海默病研發(fā)正在改變

近年來的臨床進展已經(jīng)證明，靶向Aβ可以減緩部分早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降。Tau研究帶來的新信號，則進一步提示：面對一種病理機制高度復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，研究者正在尋找更多改變疾病進程的切入點。

未來的問題可能不再是“Aβ還是Tau”這樣的單選題。

Aβ和Tau病理、神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙及神經(jīng)退行性改變等多種機制和過程，在疾病不同階段可能共同構(gòu)成復(fù)雜的病理網(wǎng)絡(luò)。理解不同機制之間的關(guān)系，以及在什么時間、以什么方式進行干預(yù)，正在成為阿爾茨海默病新藥研發(fā)的重要方向。

與此同時，藥物形式也在不斷拓展。

以單克隆抗體為代表的Aβ靶向療法已推動疾病修飾治療取得突破。Diranersen則代表另一種思路：利用ASO直接靶向MAPT mRNA，將干預(yù)節(jié)點推進至蛋白產(chǎn)生環(huán)節(jié)。從已經(jīng)形成的病理蛋白到調(diào)控編碼蛋白的mRNA，新藥研發(fā)正在不斷重新定義“在哪里干預(yù)”。

圖片來源：123RF

而新的靶點和新的藥物形式，也讓中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)需要回答更多問題。

藥物能否到達CNS內(nèi)的作用部位？進入CNS后如何分布？是否真正作用于預(yù)期靶點？疾病相關(guān)生物標志物是否隨之改變？這些改變最終能否轉(zhuǎn)化為認知、行為和神經(jīng)功能獲益？

對于CNS藥物研發(fā)而言，一個漂亮的數(shù)據(jù)點可能令人振奮；但真正推動候選藥物不斷向前的，往往是一條能夠?qū)⑺幬锉┞丁悬c作用、病理改變與功能獲益連接起來的轉(zhuǎn)化證據(jù)鏈。

一體化平臺助力CNS藥物開發(fā)

在CNS疾病藥物研發(fā)中，復(fù)雜的病理機制與血腦屏障等生物學(xué)挑戰(zhàn)，使得臨床前階段對模型預(yù)測性與轉(zhuǎn)化能力提出更高要求。藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）構(gòu)建了覆蓋藥效評估、安全性評價與轉(zhuǎn)化研究的一體化CNS藥物發(fā)現(xiàn)支持體系，可為全球合作伙伴提供從早期機制驗證到候選分子推進的系統(tǒng)性解決方案。平臺依托完善的體內(nèi)藥理學(xué)能力，建立了涵蓋神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病、ALS）、精神疾病、癲癇、多發(fā)性硬化及腦卒中等在內(nèi)的多維動物模型體系，并結(jié)合學(xué)習(xí)記憶、社會行為、成癮行為及疼痛相關(guān)功能學(xué)評價，實現(xiàn)對認知與神經(jīng)功能的綜合分析。與此同時，WuXi Biology通過腦電圖監(jiān)測、受體占有率分析、生物標志物檢測及PK/PD關(guān)聯(lián)研究，對療效、安全性及靶點作用進行多終點整合評估，支持小分子、生物大分子及新型療法的開發(fā)。依托AAALAC認證動物設(shè)施與標準化實驗體系，平臺能夠?qū)⒓膊∧Ｐ蛿?shù)據(jù)與轉(zhuǎn)化科學(xué)緊密結(jié)合，提高臨床預(yù)測性與研發(fā)效率，幫助合作伙伴降低CNS項目早期風(fēng)險，加速創(chuàng)新療法邁向臨床階段。

對于diranersen所代表的鞘內(nèi)給藥ASO，研發(fā)人員還需要回答另一組更加具體的問題。

藥物進入腦脊液之后，去了哪里？在不同腦區(qū)和脊髓中如何分布？暴露能夠維持多久？不同化學(xué)修飾的ASO，又該如何實現(xiàn)準確、靈敏的定量分析？

鞘內(nèi)給藥的ASO正成為突破血腦屏障限制的重要治療策略。然而，此類項目在研發(fā)過程中往往面臨腦脊液與腦組織樣本基質(zhì)復(fù)雜、給藥劑量低、分布研究要求高，以及生物分析方法開發(fā)難度大等挑戰(zhàn)。依托在寡核苷酸生物分析領(lǐng)域積累的經(jīng)驗，藥明康德藥物代謝與動力學(xué)部（WuXi AppTec DMPK）已建立覆蓋ASO鞘內(nèi)給藥的綜合分析能力，可提供從方法開發(fā)、方法驗證到臨床前樣本檢測與藥代動力學(xué)解析的一體化支持。平臺能夠針對腦脊液、血漿、脊髓及腦組織等多類型樣本，開展高靈敏度、強選擇性的定量分析，并結(jié)合雜交法、LC-MS/MS等多種技術(shù)路線，為不同化學(xué)修飾類型的ASO分子提供定制化解決方案。同時，平臺還可支持生物分布、暴露-效應(yīng)關(guān)系、安全性評價及跨物種轉(zhuǎn)化研究，幫助客戶更全面理解候選藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的遞送與作用特征。憑借綜合技術(shù)平臺與項目執(zhí)行經(jīng)驗，藥明康德DMPK持續(xù)助力全球合作伙伴加速推進面向神經(jīng)退行性疾病、罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他CNS適應(yīng)癥的創(chuàng)新寡核苷酸療法開發(fā)。依托一體化賦能平臺，藥明康德可圍繞CNS創(chuàng)新療法的機制驗證、藥效評價、生物分析和轉(zhuǎn)化研究提供系統(tǒng)性支持，幫助全球合作伙伴更早識別研發(fā)風(fēng)險，更全面地理解候選藥物的作用特征，為候選分子推進和后續(xù)臨床開發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。

從Aβ到Tau，阿爾茨海默病研究正在不斷拓展人們對這種復(fù)雜疾病的理解。CELIA研究能否在后續(xù)3期開發(fā)中進一步驗證目前觀察到的臨床信號，仍有待未來研究回答。但每一次新的機制驗證，都可能讓研究者距離真正理解阿爾茨海默病更近一步。找到針對“另一個”關(guān)鍵蛋白的有效干預(yù)方式或許只是起點；看清從靶點到患者獲益之間的每一步，才能讓更多科學(xué)發(fā)現(xiàn)有機會走向臨床。

參考資料：

[1] Questions linger over Biogen's tau drug for Alzheimer's, as low dose reports better results. Retrieved July 14, 2026, from https://endpoints.news/biogens-tau-drug-reports-mixed-alzheimers-results-as-low-dose-performs-better/

[2] BIOGEN AT AAIC 2026. Retrieved July 14, 2026, from https://investors.biogen.com/static-files/efc2d008-ea61-48c1-849c-919325c009a4

[3] Biogen Presents Phase 2 CELIA Data at AAIC Demonstrating Meaningful Clinical Outcomes and Robust Tau Reduction with Diranersen in Early Alzheimer’s Disease. Retrieved July 14, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/14/3326960/0/en/biogen-presents-phase-2-celia-data-at-aaic-demonstrating-meaningful-clinical-outcomes-and-robust-tau-reduction-with-diranersen-in-early-alzheimer-s-disease.html

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