上海
腦出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH）是一種嚴重的腦卒中類型，當腦內血管破裂、血液涌入腦組織時，會引發一系列損傷反應，比如腦水腫、神經細胞死亡、炎癥激活等。這些變化常常導致患者出現認知障礙（如記憶力下降、學習困難）、運動功能受損，甚至抑郁、社交退縮等精神行為問題。
基于此，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科徐俊等在Neurochemistry International雜志發表了“Mitochondrial protein prohibitin promotes learning memory recovery in mice following intracerebral hemorrhage via CAMKII/CRMP signaling pathway”揭示了線粒體蛋白禁蛋白（prohibitin）通過CAMKII/CRMP信號通路促進腦出血后小鼠的學習與記憶恢復。
本研究發現，脯氨酸羥化酶B（PHB）過表達可顯著改善膠原酶IV誘導的腦出血（ICH）小鼠的認知障礙、運動功能缺損及抑郁樣行為。行為學評估（包括Morris水迷宮、Y迷宮、轉棒、社交、驚跳反射、筑巢、強迫游泳、懸尾和蔗糖偏好實驗）顯示，PHB預處理有效緩解了ICH引起的神經功能損傷。組織與分子分析進一步表明，PHB顯著減少血腫周圍TUNEL陽性細胞，抑制小膠質細胞（Iba1）、星形膠質細胞（GFAP）活化及炎癥因子IL-1β表達，同時促進突觸相關蛋白神經連接蛋白1（NLGN1）以及信號分子CaMKII和CRMP1的表達。綜上，PHB通過上調NLGN1并激活CaMKII/CRMP1通路，發揮神經保護作用，減輕ICH后神經退行性變和功能障礙。
圖一 實驗設計流程圖
圖二 PHB過表達后腦血流的變化
腦出血/假手術術后，所有組動物的腦內血流均出現下降；而在腦出血后1天，血流有所回升并持續。此時，腦出血組（ICH）和腦出血加PHB組（ICH + PHB）的血流水平較假手術組（Sham）及單純PHB組顯著升高，但腦出血組與腦出血加PHB組之間無顯著差異。
第二天，腦出血組的腦內血流繼續緩慢增加，而注射膠原酶IV后的腦出血加PHB組血流則出現下降，這表明PHB能夠通過調節腦血流來緩解腦出血。
第三天，各組的腦血流逐漸恢復至接近正常水平。腦血流檢測結果表明，PHB在腦出血后的各個階段對腦血容量具有雙重保護作用：既能防止腦出血期間的過度出血，又能迅速恢復腦部血液供應，從而減輕神經損傷。
圖三 PHB過表達可有效緩解ICH后小鼠的記憶喪失和抑郁樣癥狀
本研究通過多種行為學實驗評估PHB對腦出血（ICH）小鼠認知和情緒功能的影響。結果顯示：
Morris水迷宮（）和Y迷宮表明，ICH小鼠學習記憶能力明顯受損，而PHB過表達小鼠的表現與正常對照組相當，說明PHB有助于維持記憶功能。
驚跳反射實驗中，ICH小鼠對電擊引發的恐懼記憶最弱（僵直時間最短），而PHB組表現更好，提示PHB可增強場景記憶。
轉棒實驗顯示，ICH小鼠運動協調和平衡能力嚴重下降，但PHB組在2-4天內逐漸恢復至接近正常水平，說明PHB促進運動和相關記憶功能的修復。
社交實驗和筑巢實驗發現，ICH小鼠表現出明顯的抑郁樣和自閉樣行為（如回避社交、筑巢能力差），而PHB過表達顯著緩解了這些癥狀，盡管未完全恢復到正常水平。
綜上，PHB不僅能改善腦出血后小鼠的學習記憶和運動功能，還能減輕其抑郁和自閉樣行為，具有明顯的神經保護和心理調節作用。
總結
本研究表明，PHB過表達可抑制膠原酶IV誘導的小鼠神經退行性變、炎癥反應及細胞凋亡。PHB過表達通過上調神經連接蛋白1（NLGL1）的表達，并激活ICH小鼠血腫周圍區域的CaMKII/CRMP信號通路，從而減輕認知障礙。未來仍需進一步努力，以闡明PHB與這些生物學過程之間的具體關聯機制。
文章來源：
https://doi.org/10.1016/j.neuint.2023.105637
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