首醫大最新研究：腸菌代謝物雌馬酚，可顯著改善癡呆，并延長壽命

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

阿爾茨海默病（AD），是一種進行性神經退行性疾病，是全球老年癡呆首要原因。近年來，全球癡呆癥患病率持續增長，然而，至今沒有任何療法能夠完全阻止、逆轉或治愈AD，亟待開發可調控病程的新型治療靶點。

既往研究表明，腸道菌群失調可通過其代謝產物影響腸道功能、免疫穩態和血腦屏障通透性，從而加速AD的發生發展。而益生菌能夠調節腸道菌群結構、保護腸道屏障、減輕神經炎癥，表現出對AD的治療潛力。然而，大多數益生菌菌株及其起效機制尚不明確。

近日，首都醫科大學科研團隊在"Biochemical and Biophysical Research Communications"期刊上發表了一篇題為" Bacteria-derived equol alleviates Aβ toxicity in C. elegans through PEK-1-associated UPRer activation "的研究論文。

研究發現，益生菌大腸桿菌DH5α代謝產物雌馬酚，通過激活內質網未折疊蛋白反應（UPRer），顯著改善AD模型線蟲的病理表型，并延長了其壽命，為AD干預治療提供了新的方向。

圖源：參考文獻

在這項研究中，研究團隊以線蟲為模型，這是因為其培養簡便、生命周期短、基因和代謝通路與人類高度同源，且擁有類似人類的腸道菌群，AD模型成熟，用于模擬人類AD的癱瘓、學習記憶障礙和Aβ聚集等病理特征，全面分析了大腸桿菌DH5α對AD的影響。

結果發現，在兩種不同的Aβ表達線蟲模型（GMC101和CL2006）中，大腸桿菌DH5α將癱瘓率從約90%降至約30%；在神經元特異性表達Aβ的GRU102模型中，DH5α顯著改善了認知功能。

此外，DH5α通過上調長壽轉錄因子PHA-4/FOXA，顯著延長了Aβ模型線蟲的平均壽命。

DH5α延長AD模型壽命（圖源：參考文獻）

進一步機制分析顯示，DH5α通過激活PEK-1依賴性內質網未折疊蛋白反應（UPRer），顯著抑制Aβ斑塊聚集。在Aβ線蟲模型中，DH5α使Aβ聚集斑塊數量從約20個降至約12個。而當敲除pek-1基因后，DH5α的保護作用完全消失。這表明，PEK-1是DH5α發揮抗Aβ斑塊的關鍵。

值得注意的是，用高溫滅活的DH5α則沒有保護效果，這提示，抗AD的關鍵可能是其活性代謝物。

通過非靶向代謝組學分析發現，與對照組相比，DH5α干預組中雌馬酚含量提升15.5倍。更重要的是，干預實驗證實，外源性添加50μM雌馬酚，即可復現DH5α的保護效果，包括緩解癱瘓率、改善認知、激活UPRer，且同樣依賴pek-1基因，證實其作用途徑與DH5α活菌完全一致。

代謝物雌馬酚是抗AD的關鍵（圖源：參考文獻）

研究指出，這項研究首次闡明了DH5α緩解Aβ毒性的分子機制，其通過分泌雌馬酚，激活UPRer，抑制Aβ斑塊聚集，從而改善AD病理損傷，并延長壽命。

研究團隊表示，以往研究已報道雌馬酚與認知功能改善相關，本研究從機制層面證實了其抗AD活性的證據，未來，將推進哺乳動物體內驗證，進一步評估其安全性與治療效果，以開發可調控AD病程的干預手段。

綜上，這項研究首次揭示，雌馬酚通過激活內質網未折疊蛋白反應，抑制Aβ斑塊聚集，顯著改善AD模型病理損傷，以及延長其壽命，為AD藥物研發提供了新思路。

該研究首次從機制層面證實了s-雌馬酚的抗AD活性，但一個現實問題隨之浮現：s-雌馬酚并非人人可內源合成。它作為大豆苷元經腸道菌群代謝轉化后的高活性形態，其生成效率高度依賴個體菌群組成。據統計，僅20-35%的人群擁有能夠自主轉化雌馬酚的特定菌株，多數人即使大量攝入豆制品，也難以在體內有效生成足量活性成分。這意味著，若要將這項實驗室成果轉化為大眾可及的健康干預方案，繞過個體差異、實現穩定外源補充，是不可回避的關鍵一環。

而這一環節的突破，正得益于生物發酵技術的進步。在這一方向上，走在最前列的是邦尚健康的EquoYouth?S-雌馬酚。作為目前市場上最成熟的S-雌馬酚品牌原料，它不僅是全球首個獲得SA-GRAS認證的高純度S-雌馬酚原料，更有多項人體臨床試驗正在穩步推進，持續驗證其安全性與更年期健康、PMS、認知健康等獲益。依托定向生物發酵技術，EquoYouth? S-雌馬酚實現了純度穩定突破99%的高品質規模化生產，構型精準、雜質可控，從源頭復現科研實驗所用活性物標準。同時，高純粉體具備優異的劑型兼容性，可靈活適配各類功能性食品與健康制劑，應用場景廣泛。

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參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2026.154071

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