Nature：受精卵里的父母DNA搞分居，原來是為了"排隊領資源"

精子與卵子結合后，二者并不是立刻融合成一體。在受精卵里，來自父母的兩套染色體反而各自待在獨立的“核”中，像兩個小船并排、緩慢靠近，直到合并。

這種看似簡單的空間隔離，長久以來被認為只是胚胎發育的過渡步驟，并不具備生物學意義。但是，本月Nature的一項研究卻提出了一個意外的答案：這種“分開住”，并不是暫時現象，而是影響胚胎早期命運的關鍵設計。

那么，在最開始這一刻，精核和卵核為何要刻意保留這樣一段距離？

撰文 | 玉保

論文題名信息丨圖源：Nature

精子與卵子相遇、受精，是生命發育過程中最神奇的瞬間之一。受精后兩套基因組共存在同一個細胞（受精卵）中。在高倍顯微鏡下，受精后的卵細胞并不像我們原來想象的那樣立刻完成父源、母源基因融合。相反，在高等動物受精卵中，父源、母源染色體會各自形成一個獨立的細胞核結構——原核（pronucleus）。

兩個原核就像兩個漂浮在胞質“海洋”中的小船，逐漸靠近，直到第一次有絲分裂來臨前才最終消失。對于胚胎學家而言，這是再熟悉不過的景象。然而，卵子受精之后，為什么父源與母源染色體不立刻融合，而是分別停留在兩個獨立的原核中？

日本科學家對這個問題進行了多年探索，終于在2026年6月《Nature》上刊發了一篇題為《Cytoplasmic competition between separate parental pronuclei in zygotes》的論文[1]，研究由日本理化研究所北島智也（Tomoya S. Kitajima）領銜，神戶大學、九州大學、東京都立大學的11學者參與。

論文的第一作者京極博久、通訊作者北島智也。丨圖源：日本理化研究所

在過去的一個世紀里，學界認為原核是受精完成前的一種短暫過渡狀態，雄原核主要功能是維持父源染色體完成去致密化，雌原核維持母源染色體完成減數分裂。類似兩列火車在并軌前處于等待區，并不具備太多生物學意義。現代發育生物學研究主要集中在基因表達、表觀遺傳重編程以及胚胎基因組激活等問題上。相比之下，原核之間為何保持空間分離，看上去更像一個形態學細節，而不是一個功能性機制。但果真如此嗎？

精巧的實驗設計

在生殖中心的胚胎實驗室里，胚胎師每天都會通過觀察原核數量判斷受精是否正常。正常受精卵有2個原核，因此被稱為“2PN胚胎”。如果只觀察到一個原核，則稱之為“1PN胚胎”；若出現3個以上的原核，往往提示受精異常。

在這項研究中，最精彩的地方不僅在于提出了新理論，實驗設計也極為巧妙。

首先，如果想證明“雙原核有意義”，最大的困難在于如何排除遺傳因素。因為只要改變受精過程，就很容易同時改變染色體數量、來源或DNA的狀態。這樣即使胚胎發育異常，也無法判斷究竟是遺傳信息出了問題，還是空間結構出了問題。

為了解決這個難題，研究團隊用顯微操作技術在小鼠植入前胚胎上開展了一系列實驗。他們利用卵胞漿內單精子注射（ICSI），人為控制精子進入卵細胞后的空間位置。正常情況下，父源和母源染色體會形成兩個原核；而在實驗組中，研究人員讓兩套染色體進入同一個原核，形成所謂的“單原核雙親受精卵（1PN）”。

為了驗證核大小究竟由DNA還是胞質決定。研究人員在卵母細胞階段去除一半胞質或加倍胞質，然后讓這些卵母細胞受精，得到胞質減半或加倍的受精卵。結果顯示，原核大小隨著細胞質的含量變化而同步變化，而與DNA含量無關。這是一項非常關鍵的證據。因為如果核大小主要由DNA決定，那么改變胞質量不應產生明顯影響；而實驗結果恰恰相反。這表明決定原核尺度的關鍵因素并非基因組大小，而是核與胞質之間的比例關系。

接下來，實驗證實，原核大小的變化本身并不直接決定胚胎命運，真正受到影響的是原核內部的表觀遺傳環境。

那么，什么是表觀遺傳呢？

表觀遺傳是指不改變DNA序列本身，卻能夠影響基因是否被激活的一類調控機制。對于剛剛形成的受精卵而言，父源和母源基因組都需要經歷一次大規模“重編程”：原有的精子和卵子基因組上的各種修飾被清除，胚胎中新的發育程序得以建立。這個過程高度依賴DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳標記。可以把基因組理解為一本大書，而表觀遺傳標記則像貼在不同章節上的便簽和書簽，告訴細胞哪些內容應該優先閱讀，哪些內容暫時保持不變。如果這些標記的建立出錯，即使DNA序列完全正常，胚胎也無法按照正確的時間順序完成發育過程。

2PN的正常胚胎與1PN胚胎的表觀遺傳修飾差異（可見染色結果不同）

這項研究發現，在人為構建的單原核（1PN）雙親受精卵中，多個關鍵組蛋白修飾明顯下降，其中最突出的兩種修飾是組蛋白上的三甲基化修飾H3K4me3和H3K27me3。前者通常與基因激活有關，后者則更多參與基因沉默和發育程序調控。它們共同維護早期胚胎中基因表達秩序的建立。

研究團隊并沒有停留在“觀察到了異常”層面，而是進一步開展了“挽救實驗（rescue experiment）”。在生物學研究中，觀察到機體的某種變化與疾病或發育異常同時出現，只能說明二者相關；只有當利用挽救實驗、人為恢復這一變動后，若異常現象隨之改善，才能說明兩者之間存在因果關系。研究人員使用組蛋白去乙酰化酶抑制劑TSA（Trichostatin A）處理實驗組胚胎。雖然TSA并不直接增加H3K4me3，但它能夠改變染色質開放狀態，促進部分表觀遺傳修飾的恢復。實驗結果顯示，1PN胚胎中降低的H3K4me3水平明顯回升，而這些胚胎最終發育成幼鼠的概率也有所提高。

隨后，研究團隊又敲降了去甲基化酶Kdm5b。KDM5B的作用是去除H3K4me3修飾，因此抑制該酶后，H3K4me3水平重新升高。結果發現，胚胎發育能力也能夠得到部分恢復。上述兩個挽救實驗具有重要意義。

結果表明，1PN胚胎發育能力下降并不僅僅是因為原核形態發生變化，而是因為原核擴大后導致表觀遺傳狀態被擾亂；而當這些表觀遺傳標記被恢復時，胚胎發育能力也隨之改善。

因此，原核分離之所以重要，并不是生物演化的bug，而是因為這種空間結構有助于胚胎建立正確的表觀遺傳修飾。

“胞質競爭”

本項研究中受精卵中的遺傳信息依然保持完整，實驗結果卻出乎意料。假若傳統的遺傳決定論足以解釋早期胚胎發育，那么這樣的改變不應該造成嚴重后果；最初幾次卵裂似乎并無明顯異常。一些1PN胚胎甚至能夠順利發育到囊胚階段。當研究人員進一步追蹤時，發現這些胚胎的發育能力明顯下降。這意味著問題并不在于細胞能否分裂進入不同的階段，而在于這些胚胎細胞是否能夠維持正確的發育時序。

這些實驗結果第一次將“原核分離”從一個看似無關緊要的細胞形態，提升為影響胚胎命運的重要機制。回到一百年前，一些歐洲胚胎學家就在關心類似的問題：受精卵如何自發形成有序結構？相比于后來的分子遺傳學，他們更強調空間組織、細胞間關系以及整體協調性。今天看來，這些問題并沒有過時，而是以新的形式重現于胚胎學和發育生物學之中。

中國實驗胚胎學的發展也深受這一傳統影響。曾留學比利時的童第周先生關于魚類胚胎細胞核移植的研究，以及留學法國的汪德耀先生對細胞發育規律的探索，都體現出對核-細胞質“整體發育過程”的關注，而不僅僅是單個基因的作用。

基于上述實驗結果，研究者提出了“胞質競爭（cytoplasmic competition）”模型。可以把受精卵想象成一個剛剛建立的城市。城市中的各項資源有限，無論是建筑材料、運輸工具還是能源，都需要在不同區域之間進行分配。兩個原核就像兩座新建的工廠，它們都需要從胞質中獲取能量和原料。過去人們默認受精卵中的資源近乎無限，因此原核大小只是DNA數量和染色體結構的外在表現。

這項研究表明，情況并非如此，細胞核所需的關鍵蛋白實際上處于有限供應狀。核孔復合體組分、核輸入因子、染色質調控蛋白、維持表觀遺傳狀態的酶類等，都需要雌雄原核去競爭，然后從胞質運送到細胞核。當研究人員把兩個原核合并后，原核體積迅速增大，然而資源總量并沒有同步增加。于是出現了類似“一鍋湯里加太多水”的稀釋效應。許多調控因子的局部濃度下降，導致表觀遺傳修飾難以維持。

對于哺乳動物的受精卵來說，雙原核并非終點。受精后十多個小時內，父源和母源原核會逐漸靠近，并在第一次卵裂前融合成一個細胞核，從而進入有絲分裂階段。此時，兩套染色體被納入同一個紡錘體系統。理研團隊的論文表明，雌雄原核短期分離的時間窗口，具有重要的生物學意義。

對輔助生殖和克隆技術的啟發

這項研究通過顯微操作，人為構建出遺傳信息相同、僅空間組織不同的受精卵，首次將“原核分離”從一個形態學現象提升為一個具有發育功能的機制。這是該研究的創新性所在，以及受到廣泛關注的原因。

論文結果與輔助生殖技術密切相關。在試管嬰兒臨床中，1PN的胚胎并不罕見，約占受精卵總數的2-8個百分點。過去，人們主要從染色體數目和受精異常角度理解這一現象，而較少從原核及細胞質本身考慮；如果遺傳檢測結果沒有明顯異常，部分1PN胚胎被評估具有發育潛能。這項研究提示，即使DNA完全正常，僅僅因為原核與胞質的組織方式發生改變，也會影響胚胎的后續發育。這提示我們，對于胚胎質量的評估，不僅需要關注遺傳信息，還需要關注核與胞質之間的空間組織狀態。

這項研究，對于克隆技術也具有啟發意義。在體細胞核移植（SCNT）中往往成功率不高，長期以來，科學家將發育失敗歸因于基因重編程不徹底，或體細胞的表觀遺傳印記未能被完全清除。這項研究提出了另一種可能：即使胞核重編程足夠成功，核與胞質之間的比例關系依然可能是限制因素。如果一個細胞核進入了與其并不適配的胞質中，那么就會出現調控因子濃度不平衡等問題，從而影響胚胎發育結果。

新的研究趨勢

更廣泛地說，這項工作代表著近年來生命科學的一個重要趨勢。過去三十年來，人們越來越關注發育的“空間”維度。從染色質三維結構到空間轉錄組學，從細胞器定位到組織微環境，生命活動不僅取決于機體中有哪些分子存在，還取決于這些分子的位置。

隨著上世紀中葉DNA雙螺旋結構被發現，以及分子生物學的興起，生命科學逐漸形成了以基因為中心的研究框架。這一框架極其成功，也深刻改變了人們理解生命的方式。這是20世紀生命科學最成功的敘事之一：把生命理解為信息系統。DNA攜帶遺傳信息，RNA負責傳遞信息，蛋白質執行信息。這樣的框架極其成功，它解釋了遺傳病、腫瘤、進化，也推動了PCR、轉基因技術和基因組學的發展。

“胞質競爭”模型（受精卵中雌、雄原核競爭細胞質中的資源），實際上是一種頗具“整體論”（Organicism）色彩的說法。細胞核與細胞質的關系、各類細胞器之間的互動，已有成千上萬篇文獻涉及。理研團隊的結果提示，在經典遺傳學的基礎上，細胞質環境與空間結構，可能比過去認為的更深度地參與了遺傳信息的編碼和解碼過程。某種意義上，這使人們重新關注百年前被淡忘的“整體論”與“發育動力學”等經典問題。

相對于以基因為中心的“主流”研究，近代歐洲胚胎學傳統中對于空間組織、自組織和整體性的研究，則相對邊緣化。遺傳信息無法脫離空間而存在。同樣的DNA序列放在不同細胞中，會產生完全不同的命運；同樣的染色體，在不同核質環境中，將表現出不同的發育潛能。當然，現代分子生物學并非完全忽視空間結構。例如過去三十年中，染色質組織、核結構與表觀遺傳調控等領域已成為重要研究方向。但這些研究大多聚焦于基因調控機制，較少探討核與胞質空間關系本身是否具有生物學功能。

當我們在顯微鏡下觀察受精卵時，會看到兩個緩慢靠近的原核。它們彼此分離，又彼此依賴，最終合二為一。遺傳信息如何在細胞空間中組織變化，同樣是生物正常發育的關鍵因素，也體現了生命演化的美妙。

參考文獻

[1] Kyogoku H, et al. Cytoplasmic competition between separate parental pronuclei in zygotes. Nature.2026 Jun;654(8117):189-197

[2] 童第周, 吳尚懃, 葉毓芬, 等. 魚類細胞核的移植. 科學通報, 1963, 14: 60

3 鮑仕登,汪德耀. 核骨架組織特征及其與DNA拓撲組織的關系. 中國科學B1988 (12): 1277-1286

[4] Mayer W, et al.Spatial Separation of Parental Genomes in Preimplantation Mouse Embryos.J Cell Biol. 2000;148(4):629–634.

[5] Burton A, Torres-Padilla ME.Chromatin dynamics in the regulation of cell fate allocation during early embryogenesis.Nat Rev Mol Cell Biol.2014;15(11):723–735.

[6] Levy DL, Heald R. Nuclear size is regulated by importin α and Ntf2 in Xenopus. Cell. 2010 Oct 15;143(2):288-98.

[7] Longo SK et al. Integrating single-cell and spatial transcriptomics to elucidate intercellular tissue dynamics.Nat Rev Genet. 2021;22:627–644.

注：本文封面圖片來自版權圖庫，轉載使用可能引發版權糾紛。

特 別 提 示

『返樸』提供按月檢索功能。關注公眾號，回復四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的內容目錄，以此類推。

版權說明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。