Nature Materials | 國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍等精準(zhǔn)“排布”抗原的DNA納米疫苗，實(shí)現(xiàn)RSV高效鼻內(nèi)免疫

2026年7月1日 ，國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍、程科滿、趙瀟共同通訊在Nature Materials（IF=38）在線發(fā)表題為“Intranasal DNA nanocarrier vaccines with surface-patterned antigens enhance efficacy against respiratory syncytial virus”的研究論文。該研究利用DNA納米技術(shù)構(gòu)建了一種鼻內(nèi)遞送的RSV疫苗。通過(guò)系統(tǒng)優(yōu)化DNA納米載體的幾何結(jié)構(gòu)（三維、90納米），并利用一種“刻印-印刷”策略在載體表面精準(zhǔn)排列RSV預(yù)融合F蛋白（pre-F），實(shí)現(xiàn)了2.5納米抗原間距和6個(gè)均勻分布抗原簇的最優(yōu)B細(xì)胞激活模式。

該疫苗在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的短期體液免疫與臨床獲批的mRNA疫苗相當(dāng)，但抗體持久性更強(qiáng)，且能激發(fā)mRNA疫苗無(wú)法實(shí)現(xiàn)的強(qiáng)效呼吸道黏膜免疫和細(xì)胞免疫，為RSV及其他呼吸道病原體的鼻內(nèi)疫苗開(kāi)發(fā)提供了全新平臺(tái)。

呼吸道合胞病毒（RSV）是嬰幼兒和老年人嚴(yán)重呼吸道感染的主要原因。經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的持續(xù)努力，人們致力于開(kāi)發(fā)有效的RSV疫苗以減輕其威脅。早期臨床試驗(yàn)揭示，全滅活RSV疫苗在隨后的RSV季節(jié)導(dǎo)致疫苗相關(guān)疾病增強(qiáng)，使研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向亞單位疫苗。在后者的研究中，融合糖蛋白（F）作為膜融合和病毒進(jìn)入的關(guān)鍵介導(dǎo)因子，已成為主要靶點(diǎn)。F蛋白從前融合構(gòu)象狀態(tài)到后融合構(gòu)象狀態(tài)發(fā)生不可逆的構(gòu)象重排，其中前融合構(gòu)象形式對(duì)病毒進(jìn)入至關(guān)重要，并 harbors 關(guān)鍵的中和敏感表位。然而，F(xiàn)糖蛋白的亞穩(wěn)定性導(dǎo)致從前融合構(gòu)象到后融合構(gòu)象的自發(fā)構(gòu)象變化，降低了其作為疫苗免疫原的功效。

為解決這一問(wèn)題，引入了結(jié)構(gòu)導(dǎo)向突變以穩(wěn)定前融合構(gòu)象，導(dǎo)致近期臨床批準(zhǔn)了前融合構(gòu)象穩(wěn)定的亞單位疫苗，這些疫苗通過(guò)肌內(nèi)遞送顯示出強(qiáng)大的保護(hù)作用。盡管如此，由于RSV主要通過(guò)呼吸道黏膜感染，且當(dāng)前肌內(nèi)疫苗激發(fā)的黏膜免疫有限，因此仍然迫切需要鼻內(nèi)疫苗以建立前線免疫防御。

多個(gè)RSV pre-F單體的DNA納米載體疫苗的構(gòu)建

該研究系統(tǒng)評(píng)估了 Nb-PROTAC 對(duì)不同亞型流感病毒 NP 蛋白的降解效果。結(jié)果顯示，Nb-PROTAC 能夠高效誘導(dǎo)所有已知 16 種經(jīng)典甲型流感病毒（H1—H16）NP 蛋白降解。在體外實(shí)驗(yàn)中，Nb-PROTAC 顯著抑制了人類(lèi)季節(jié)性流感病毒（H1N1、H3N2），以及具有跨宿主感染潛力的禽流感病毒（H5N1、H7N9、H9N2）在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)利用肺部靶向腺相關(guān)病毒遞送系統(tǒng)（AAV-LungM3），將 Nb-PROTAC 遞送至小鼠肺臟中進(jìn)行基因表達(dá)，隨后分別感染致死劑量的 H1N1 和 H5N1 病毒。結(jié)果表明，該策略不僅顯著降低了小鼠肺部和鼻甲中的病毒載量，還使感染 H1N1 和 H5N1 病毒的小鼠存活率分別達(dá)到 90% 和 80%，顯示出良好的體內(nèi)保護(hù)效果。

在這里，研究人員報(bào)道了一個(gè)具有可控尺寸和大小DNA納米載體庫(kù)，旨在系統(tǒng)評(píng)估幾何特性對(duì)鼻內(nèi)滯留的影響。利用DNA納米載體和抗原功能化的精確控制，在DNA納米載體上組織了pre-F單體的表面抗原模式，以最大化B細(xì)胞激活。基于優(yōu)化DNA納米載體的疫苗在小鼠中誘導(dǎo)體液免疫，其效果與臨床批準(zhǔn)的針對(duì)RSV的三聚體mRNA疫苗相當(dāng)，但具有更強(qiáng)的持久性。

雖然肌內(nèi)注射mRNA疫苗未能誘導(dǎo)有效的呼吸道黏膜免疫，但鼻內(nèi)基于DNA納米載體的疫苗實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的局部和全身免疫激活，為RSV感染提供了強(qiáng)有力的保護(hù)。這種鼻內(nèi)RSV疫苗的合理設(shè)計(jì)可能成為測(cè)試和推進(jìn)針對(duì)一系列傳染性呼吸道疾病的強(qiáng)效鼻內(nèi)疫苗的通用策略。

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