癌王再爆，巨頭直接掀桌子

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“癌王”RAS賽道，可能真要出一個MNC。

Revolution Medicines（RVMD）的RAS（ON）抑制劑 Daraxonrasib（下稱：Dara）在二線 胰腺導管腺癌（PDAC）三期陽性數據明確了獲批路徑和治療標準，而RVMD想要的遠遠不止于此，它意在通過RAS通路矩陣管線布局，覆蓋PDAC的全線治療，一旦成功，下限至少能摸到MNC的門檻石。

7月2日RVMD在 ESMO GI上 向市場扔出了一個數據炸彈，公司旗下 KRAS G12D藥物Zoldonrasib（ 下稱：Zold ）聯合Dara在二線及以上PDAC的I/II期數據顯示：患者中位無進展生存期（mPFS）達9.6個月，優于Dara單藥治療的7.3個月以及化療的2-3.5個月， 明確的“1+1＞2” 。

另外同步發表的最新數據顯示，Zold 聯合化療（GnP或mFFX） 在一線PDAC的ORR分別為82%和61%，顯著高于化療的23%-43%以及Dara聯合化療的55%。

回望國內，市場也非常Buy in這兩組聯用數據帶來的市場想象力，RVMD這系列管線矩陣最強映射勁方醫藥今日一度大漲23%+，最終收漲12%+。

或許，因為RVMD的強勢，我們需要重新審視一下國內擁有RAS通路管線矩陣Biotech的價值。

01

強機理協同：RAS（ON）之上，還能疊一個G12D

Zold+Dara聯合療法背后的機理非常有意思，值得品味。

在這之前先理解“癌王”難治的根本邏輯，KRAS在其中起到了很關鍵的“作用”，其中超過90%的胰腺癌帶著KRAS突變，其中G12D是最主要的亞型，占40%到50%。

KRAS在正常細胞里是個信號開關。外部有生長信號時，它結合GTP進入激活狀態，通知細胞增殖；信號消失后，它的GTP被水解成GDP，回到靜默狀態。整個過程有一套精密的復位機制，由一類叫GAP的蛋白負責加速GTP水解，確保開關不會一直開著。

G12D突變發生改變了KRAS蛋白本身的構象，讓它無法插入活性位點去催化GTP水解。結果是KRAS永遠卡在激活狀態，不停向下游輸出兩條信號：RAF-MEK-ERK說"增殖"，PI3K-AKT說"別死"。

Zold+Dara聯合療法這次針對的是二線后的PDAC患者，是經過前幾輪治療篩選出來的，擁有最頑固的那批癌細胞患者，RVMD的耐藥圖譜清晰地顯示了它們慣用的幾條耐藥路徑：

1）擴增靶點：癌細胞直接把KRAS G12D基因拷貝數翻倍、翻十倍，生產出更多的靶蛋白，把Zoldonrasib的共價結合容量稀釋掉（你封鎖了100個，我就造1000個）；

2）激活旁路：癌細胞繞開KRAS G12D，通過NRAS或HRAS突變重建類似的下游信號，G12D選擇性的Zoldonrasib對這些旁路完全無效；

3）上游重建：HER2擴增、MET突變或融合等上游受體的激活，可以繞過KRAS、直接激活野生型RAS來重啟ERK和AKT信號；

這些逃跑路線指向同一個問題：單靶點的共價封鎖，覆蓋寬度不夠。

Zold+Dara兩者聯用的邏輯，劍指了上面每條癌細胞耐藥的道路。

Zold用共價鍵不可逆地結合KRAS G12D，把蛋白鎖死在失活狀態，持續消耗活性KRAS G12D的總量；Dara用寬覆蓋把剩余的活性RAS信號全部攔截，包括Zold夠不著的NRAS旁路、野生型RAS介導的上游重建信號。

這里有一個關鍵的協同效應值得說清楚。Daraxonrasib對G12D的結合親和力本身不算最強，在靶蛋白大量存在的情況下，單藥的覆蓋率是打折的。

Zold以共價機制對G12D實施不可逆封鎖，提供深度、持久的單突變抑制；Dara則以泛RAS覆蓋能力，封死所有Zold夠不著的旁路信號——無論是NRAS/HRAS的代償激活，還是上游RTK驅動的野生型RAS重啟。兩者的協同不是簡單的靶點疊加，而是在RAS通路節點上形成“縱向深度+橫向廣度”的雙重封鎖，把總RAS靶點占據率推到單藥無法達到的水平。

與此同時，癌細胞最慣用的擴增策略也被這個組合瓦解。KRAS G12D基因拷貝數翻得越多，兩個抑制劑加在一起能填滿的靶點池反而越大，靠擴增來稀釋的策略失效了。NRAS旁路有Dara兜著，野生型RAS信號也被一并壓制。幾條主要的逃跑路線，一次性都被堵住了。

02

這個數據，真的有點強？

再來到 Zold+Dara聯合療法 療效數據本身，2L PDAC患者ORR為50%、 DCR為 97% ，3L患者ORR為47%、DCR為 90%；2L患者的6個月PFS為71%，6個月OS為89%；3L患者的PFS為59%，OS為82%。

先從基線談起， 本次公布的數據樣本分別為2線、3線PDAC患者各30名， 71%患者為ECOG 1（接近后線治療場景），86%基線肝轉移。值得一提的是， PDAC肝轉移預后極差，通常被視為進展快、化療滲透差、免疫微環境極度抑制的亞群，打出47%-50%實屬不易。

再從數據強度來看，有兩層很直觀的參照物，一是傳統的2L PDAC標準療法， Nal-IRI + 5FU/LV的ORR為16%左右，GEM單藥/GEM+紫杉醇的ORR在4%-17%，上述兩種療法PFS和OS分別在3個月和6個月左右；二是Dara單藥（但人群是RAS全突變），ORR為41%、DCR為80%， PFS和OS分別在8.5個月和13.2個月。

如果從在研有臨床數據的競品來看，有種舍我其誰的感覺，目前有潛力比肩只有 勁方/Verastem的 VS-7375，其在2L患者58%的 ORR 目前是單藥G12D抑制劑里數字最高的，但可惜樣本量極小，可比性欠佳。

如果說聯合療法的有效性可以給到“夯”，那么安全性簡直是大超市場預期。

本次公布Zold+Dara聯合療法安全性數據， 任意Grade≥3 TRAE發生率為35%，其中皮疹發生率為12%、口腔炎發生率為7%、貧血發生率為10%，Zold和Dara因TARE停藥分別為2%、5%。

這組安全數據非常反直覺，眾所周知Dara單藥最被市場詬病的副作用便是皮疹和口腔炎，在 RASolute 302研究中任意Grade≥3 TRAE發生率為43.6%，≥3級的皮疹和口腔炎發生率分別為13.7%和12.0%， Zold+Dara聯合療法做到了比單藥安全性全面提升。

高分的安全性也引來新的問題，聯合療法中出現Zold和Dara的停藥，尤其是Dara的停藥可能是皮疹、口腔炎副作用發生率比單藥低的重要解釋，這帶來對旁路覆蓋是否足夠的擔憂，從而影響PFS或OS長期數據的表現。同樣，本次樣本量偏小也是市場對這一數據有所保留的擔憂之一。

03

國內為什么映射勁方

RVMD正在一塊一塊的吃掉PDAC的先發市場，從公司展示的RAS分型疾病譜來看，Dara多靶點廣覆蓋可以涵蓋絕大多數RAS突變，而Zold則是覆蓋其中最大人群的G12D突變，還有后發的G12C、G12V繼續跟上。

其次，RVMD對Zold的臨床推進和布局非常迅速，分別聯合化療和Dara開了兩項1L PDAC注冊性臨床，有了本次最新數據后，預計后續2L后的適應癥也將持續推進。

可以看到，所有PDAC的布局想象力的打開都是基于RAS（ON）抑制劑Dara引申出來的，過去KRAS G12D的敘事和現在已經完全不同，而前陣子Tango的PRMT5抑制劑同樣也是類似敘事邏輯，都是在Dara大盤子上疊Buff。

所以不難理解，為什么目前勁方醫藥是國內賽道最強映射，因為同時擁有 RAS（ON）抑制劑、 KRAS G12D抑制劑的公司，并且臨床進度靠前的Biotech數量并不多。

目前勁方醫藥的 KRAS G12D抑制劑 GFH375在國內已經進入臨床三期，而泛RAS抑制劑GFH276也進入臨床階段，不過 GFH375的海外合作伙伴 Verastem實力有限，可能在一定程度上“拖勁方后腿”。

此外，恒瑞醫藥在 KRAS G12D抑制劑開發進度上與勁方分庭抗禮，如果同樣有泛RAS抑制劑在研，后續打包出海機會二代機會存在；同時，泛RAS抑制劑層面，貝達藥業的進度也很快，有初步少量人體數據趨勢，后續也有出海機會。

結語：在創新藥的世界里，有帶頭大哥對Biotech自身發展可謂是一把雙刃劍，遇上輝瑞口服GLP-1這種帶頭大哥可能要自求多福，遇上RVMD這種成長型的大哥，那么好日子還在后頭。

如果RVMD堅持不被收購自己發展，那么后續RAS賽道的優質國產分子，還會出現數個BD Deal，這幾乎是肯定的。

風險提示： 本文僅基于公開信息討論相關行業及公司經營情況，不構成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場環境等多重因素。文中觀點存在時效性與認知局限，請投資者獨立判斷、審慎決策并自行承擔風險。

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