PD-1繼續(xù)搞錢，還真有很多好機會！

現(xiàn)在的PD-1管線烏央央的，想再賺錢，比的已不是誰能激活免疫系統(tǒng)，而是激活后如何控制毒性！

這就說到了irAE，immune-related adverse events，免疫相關(guān)不良事件?，F(xiàn)在irAE不只是副作用，還是免疫治療商業(yè)模式的一部分。

具體邏輯且聽胖貓給您分析！

01

成也蕭何，敗也蕭何！

PD-1/PD-L1通路是T細胞激活的免疫剎車， 防止免疫反應(yīng)不受控制。

可恨的是，腫瘤狡猾的借用了這套系統(tǒng)。

腫瘤或腫瘤微環(huán)境的一些細胞表達PD-L1，相當(dāng)于給T細胞一張別打我的暗號，借此腫瘤就溜之大吉了～

PD-1/PD-L1抗體切斷了這個bug，T細胞就恢復(fù)殺腫瘤的能力了。

上面說的是PD-1藥物成藥的機制，而問題也恰恰出在這里。

PD-1不是腫瘤專用，松開這道剎車，增強抗腫瘤免疫的同時也能重新激活自身免疫反應(yīng)。

所以irAE不是外來意外事故，機制上嵌在PD-1藥物的邏輯里。

早期因PD-1在多瘤種里打出了很好的療效，所以大家對ORR、DoR、PFS、OS比較關(guān)注。

今時不同往日，全球已批了十幾個PD-1 抗體，還有多個PD-1相關(guān)雙抗，美國、歐洲、中國、日本均有獲批產(chǎn)品。

PD-1抗體早就從創(chuàng)新神藥，變成腫瘤治療的基礎(chǔ)設(shè)施，所以產(chǎn)品的安全性被 看的更重了。

這里有個常見誤區(qū)。

很多人把irAE理解成免疫太強，所以出事。

irAE不這么簡單，可能來自不同機制。

比如，T細胞攻擊自身抗原 ，有些和B細胞、自身抗體、補體有關(guān)，有些和炎癥因子、組織駐留免疫細胞、微生物群落、遺傳背景有關(guān)。

不同器官irAE也不是一套邏輯。

皮膚、腸道、肺、肝、內(nèi)分泌腺、心肌、神經(jīng)系統(tǒng)，每個器官都有自己的免疫微環(huán)境、抗原暴露、修復(fù)能力和臨床表現(xiàn)。

所以PD-1產(chǎn)品的毒性畫像邏輯不能僅是發(fā)生率，需要更深層的甄別。

發(fā)生的器官、高等級事件、是否可逆和停藥、是否需大劑量激素或二線免疫抑制，等等！

所以PD-1現(xiàn)在要比拼的更像一門免疫運營學(xué)。

02

重中之重，老年和神經(jīng)

irAE的重中之重是老年患者和神經(jīng)系統(tǒng)。

上市后真實世界腫瘤患者 更多的是免疫衰老的老年人。

免疫衰老后，免疫庫變窄，初始免疫細胞減少，耗竭和衰老表型增加，慢性低度炎癥長期存在。

一方面老年患者的抗腫瘤免疫不好調(diào)動；另一方面，免疫穩(wěn)態(tài)被打破后，某些組織又難承受炎癥沖擊。

再一個現(xiàn)實問題irAE處理常需糖皮質(zhì)激素，嚴重時還用更強的免疫抑制。

但激素帶來的感染、肌病、血糖波動、骨質(zhì)疏松、精神癥狀，絕對是一大麻煩。

還有一個更易被低估的神經(jīng)系統(tǒng)irAE，它發(fā)生率不高，但臨床很麻煩。

最煩的地方是識別難、進展快、后果重。

神經(jīng)系統(tǒng)irAE臨床表現(xiàn)很多不直觀，比如，乏力、眼瞼下垂、肌痛、吞咽困難、呼吸肌無力、認知變化等。

這些可能被誤以為是腫瘤進展、感染、代謝、腦轉(zhuǎn)移、化療等常見問題，等真正意識到是免疫相關(guān)神經(jīng)毒性，挽救的幾率就很低了！

不同的醫(yī)院神經(jīng)免疫經(jīng)驗?zāi)芰Σ煌?，醫(yī)生很難在早期癥狀出現(xiàn)時馬上想到神經(jīng)毒性。

所以不同地區(qū)、醫(yī)生識別能力的差異，直接影響安全性，這就讓神經(jīng)系統(tǒng)irAE變成一個典型的問題。

總之，醫(yī)生每天面對具體患者，一個藥療效不錯，但毒性不可預(yù)測、處理麻煩、出事易失控，醫(yī)生就會猶豫。

特別是在有多個可選方案的適應(yīng)癥里，醫(yī)生的信心就是市場份額。

一個中心如果遇到幾例很困難的irAE，后面用藥風(fēng)格就會變保守，久了科室會形成習(xí)慣和偏好。

市場不能靠紙面推演，這些實際臨床記憶都是干擾因素。

03

聯(lián)合治療，未必簡單！

腫瘤是復(fù)雜的，免疫逃逸、抗原釋放不足、T細胞浸潤不夠、腫瘤抑制、髓系細胞攪局、血管異常、代謝壓力等等，都可限制PD-1效果。

所以聯(lián)合治療不是簡單加法。

聯(lián)合策略可聯(lián)合的藥物類型很廣，但沒有療效增加，毒性不變這么便宜的事，大多是加一點療效，就付出某種毒性的代價。

所以聯(lián)合治療考驗的是能不能把臨床風(fēng)險收益的賬搞清楚。

適應(yīng)癥選擇，患者人群確認，劑量和給藥順序的邏輯，以及毒性管理都得在成熟的聯(lián)合方案提前預(yù)設(shè)。

毒性會直接改變商業(yè)邊界！

一個聯(lián)合方案如果毒性輕、可預(yù)測、可管理，就有機會向早線推進，甚至進入圍手術(shù)期或維持治療。

反過來，如果毒性不可控，就算有療效，也會被關(guān)在后線或小人群里，商業(yè)花板立刻矮一截。

好玩兒的是現(xiàn)在抗體藥的結(jié)構(gòu)和功能也越來越五花八門， 看得眼花。

但越眼花越冷靜，多幾個靶點，不等于就牛B！

結(jié)合價設(shè)計、親和力協(xié)調(diào)、半衰期、CD3、組織分布等，都是問題。

這些沒搞清楚，都可能在臨床付出毒性的代價。

聯(lián)合治療越復(fù)雜的機制，越需要樸素的邏輯。

不要迷信復(fù)雜。

復(fù)雜不是壁壘，可驗證、可劑量化、可管理并能商業(yè)化的開發(fā)路徑，才是真正的價值！

04

路子千千萬，搞錢永不變！

講這么多還得落到怎么搞錢的問題上。

再做一個PD-1純屬傻X，但PD-1變基礎(chǔ)設(shè)施后，圍繞基礎(chǔ)設(shè)施會長出一圈生意。

包括BD的錢、平臺服務(wù)的錢、真實世界數(shù)據(jù)的錢、伴隨診斷的錢、臨床開發(fā)能力的錢、醫(yī)生教育和風(fēng)險管理體系的錢。

真實世界患者多樣性比臨床試驗更復(fù)雜，所以差異來自誰更懂患者。

把復(fù)雜腫瘤免疫患者管理得更好的產(chǎn)品就會有更廣闊的市場。

醫(yī)生信心是商業(yè)化貨幣。

醫(yī)生愿開藥，愿管理毒性并在不確定情況下承擔(dān)決策壓力，市場格局就完全變了。

所以，圍繞PD-1真實世界研究、老年腫瘤免疫數(shù)據(jù)庫、irAE風(fēng)險評分、專科協(xié)作路徑，都有商業(yè)價值。

第二類錢來自毒性預(yù)測biomarker。

毒性預(yù)測biomarker就成了臨床剛需。

尤其是高危irAE。

神經(jīng)系統(tǒng)irAE、心肌炎、嚴重肺炎、肝炎、腸炎、內(nèi)分泌危象，如果能提前識別，臨床價值不言而喻。

一旦biomarker能幫醫(yī)生提前識別irAE，它就成了臨床路徑的一部分。

可以影響入組標(biāo)準(zhǔn)、隨訪頻率、聯(lián)合治療選擇等臨床問題，直至影響支付方對高成本聯(lián)合方案的態(tài)度。

對伴隨診斷公司、真實世界數(shù)據(jù)公司、AI 醫(yī)療公司、CRO 和藥企轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團隊來說，這里都有機會。

不過胖貓也提醒一句，毒性biomarker不能靠玄學(xué)包裝。

拿幾十個樣本做個漂亮熱圖，就說能預(yù)測irAE，這種故事金主爸爸現(xiàn)在沒那么好騙。

第三類錢來自聯(lián)合治療安全窗優(yōu)化。

免疫單藥天花板擺在那里，聯(lián)合治療是必選題，ADC、雙抗、抗血管生成、放化療等都會有人做。

但能賺錢的是聯(lián)合后足夠安全的產(chǎn)品。

就像上圖，有很多細節(jié)能變成價值。

這些細碎的問題是聯(lián)合方案從后線走到前線，從小人群走到大人群，從學(xué)術(shù)會議摘要走到真實銷售的決定因素。

第四類錢來自免疫毒性管理體系。

PD-1用得越廣，聯(lián)合方案越復(fù)雜，irAE管理就越需要系統(tǒng)化。

irAE風(fēng)險篩查、基線評估、患教隨訪、實驗室監(jiān)測、早期報警、?？妻D(zhuǎn)診路徑、激素使用規(guī)范、免疫抑制升級策略等，都可形成體系。

體系形成了就會有服務(wù)價值。

醫(yī)院、藥企、CRO甚至支付方都可以在這個體系下獲得好處。

今天的PD-1藥物經(jīng)濟學(xué)除了藥價，也要算毒性成本，療效、毒性和成本放在一張賬本上，結(jié)果是正數(shù)就能搞到錢～

免疫治療越往后走，比的是誰更準(zhǔn)、更穩(wěn)、更會管理復(fù)雜性。

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