品茶話RET，圓桌論乾坤（下篇）——大咖共話：爭議與未來，輔助化療去留之爭與罕見靶點探索之路

*僅供醫學專業人士閱讀參考

隨著LIBRETTO-432研究結果的公布，RET融合陽性NSCLC的輔助靶向治療已從探索走向現實。然而，輔助化療在精準治療時代中的定位，以及罕見靶點輔助治療模式的探索，仍是臨床需要厘清的兩大議題。

2026年ASCO年會期間，LIBRETTO-432研究作為全體大會重磅報告之一，首次證實了塞普替尼在RET融合陽性IB-IIIA期NSCLC術后輔助治療中的顯著獲益，主要分析人群（II-IIIA期）中，2年EFS率達92%，復發或死亡風險降低83%（HR=0.17）。該研究同步發表于《新英格蘭醫學雜志》，標志著RET靶點成為繼EGFR、ALK之后第三個在早期NSCLC輔助治療中獲得陽性結果的驅動基因[1]。

隨著RET輔助治療時代的到來，一系列新的問題也隨之浮出水面，當EGFR、ALK、RET均已從輔助靶向治療中實現顯著獲益，化療在精準時代是否還有一席之地？從1%-2%的RET到更多罕見靶點，LIBRETTO-432的成功經驗能否被復制？這些問題，同樣需要深入思考。

在上篇中，醫學界腫瘤頻道特邀廣東省肺癌研究所吳一龍教授擔任主持，福建省腫瘤醫院黃誠教授、浙江省腫瘤醫院范云教授、南昌大學第二附屬醫院劉安文教授、湖南省腫瘤醫院鄔麟教授共同參與圓桌訪談。五位大咖圍繞LIBRETTO-432研究的設計與臨床意義展開了深入討論。本篇將繼續聚焦兩個新的話題：輔助化療的去留，以及罕見靶點研究模式的未來方向。

取舍之間：當精準靶向遇上傳統化療

吳一龍教授

在LIBRETTO-432研究中，方案設計中患者可以選擇先完成輔助化療再入組，實際執行過程中，97%的患者接受了輔助化療。那么，在當前RET輔助治療即將進入臨床的背景下，各位教授們認為輔助化療是否有必要進行？

黃誠教授

我認為輔助化療目前仍然具有重要地位。雖然精準靶向治療在輔助治療中發揮了關鍵作用，但考慮到腫瘤異質性等復雜因素，單純依靠靶向治療可能并不足以覆蓋所有情況。因此，我認為有必要開展相關臨床研究來回答這個問題。雖然目前還存在爭議，但只有通過研究才能給出確切的答案。綜合治療模式值得深入探索，最終目標是讓患者獲得最佳的治療效果。

鄔麟教授

作為內科醫生，我認為輔助化療仍然有其存在的價值，這一點難以回避。從LIBRETTO-432的研究設計來看，它并沒有直接回答化療要不要做的問題，因為大部分患者是先完成輔助化療再入組，我們無法直接比較化療后用藥和單純輔助靶向用藥的差異。例如ALINA研究[2]，采用阿來替尼頭對頭對比化療，結果清楚地告訴我們，ALK陽性NSCLC的患者可以不做化療。ADAURA研究的情況則不同[3]，化療是可選的，亞組分析顯示，分期越高的患者選擇化療的比例越大，尤其IIB期和III期患者多數接受了化療，而IB期選擇化療的比例并不高。這也反映了一個臨床現實，分期偏晚的患者，醫生普遍傾向于做完輔助化療再用靶向藥物，覺得更為穩妥。

借鑒到RET靶點，我個人傾向于，IIB期以上或IIIA/IIIB期的患者，為應對腫瘤異質性問題，化療可能難以避免的。但IB期，無論何種突變類型，我都堅決建議不做化療，因為IB期化療本身就有爭議，臨床實踐中我也會做這樣的區分。

范云教授

自從EGFR輔助治療適應癥獲批之后，臨床上經常遇到患者問一個問題：我需不需要做化療？這個問題在學術界爭議也很大。從機制上來說，化療加靶向似乎更合理。化療是細胞毒作用，靶向藥是通路抑制，兩者有一定互補性。從晚期治療也能看到，靶向耐藥后化療仍然有效，說明化療有其不可替代的價值。但從另一角度看，研究顯示輔助化療在NSCLC中的5年生存獲益僅約5%，獲益幅度有限[4]。這引發了新的問題，在靶向藥物輔助治療獲益顯著的前提下，為了這5%，值不值得讓患者承受化療的毒副作用？

臨床實踐中，目前我們還是傾向于對II/III期患者先化療再靶向，IB期則不做，因為化療對IB期沒有明確適應癥。不同基因突變背景下的考量也有所區別。如果某個靶向藥在晚期中的PFS特別長、緩解深度特別高，比如ALK靶點，化療是否還有必要？目前，RET的PFS也相當可觀，這些都會影響我的判斷。總的來說，不同基因、不同人群應當區別對待，有些情況下我會選擇化療與靶向的序貫聯合。

劉安文教授

從我個人臨床實踐出發，術后輔助化療確實應該分層管理。LIBRETTO-432研究的患者群體中，術后輔助化療聯合靶向相比單純靶向，是否真的能帶來更多獲益？能否針對這個問題專門設計一個隊列或臨床研究來回答，這是我長期以來一直在思考的方向。

黃誠教授

在精準治療領域，從晚期到早期的多項臨床研究已經積累了不少經驗，但由于其特殊性，II/III期術后輔助治療的爭議仍然不少。我認為，對于能夠完全切除的II/III期患者，術后輔助治療的重點還是應該放在精準靶向上。至于靶向與化療的關系，我認為應根據具體情況個體化處理。根據不同的基因特征開展分層研究，先從小樣本探索入手。從晚期治療的經驗來看，不同基因突變或伴隨突變背景下的患者，單純靶向治療的療效差異很大，有些療效較差，有些則能長期生存。因此，前瞻性研究有助于回答哪些患者需要聯合化療、哪些患者單純靶向即可。對于那些晚期單純靶向就能實現長期生存的患者，我認為輔助治療階段可能并不需要加用化療。

吳一龍教授

當初在全球范圍內討論研究設計時，關于輔助化療做不做的問題，存在一些差異。當時對于RET靶點的生物學行為了解還不夠深入，歐美學者普遍堅持患者必須完成標準含鉑雙藥化療后再入組，我們對此并不完全認同，最終還是尊重了這一要求。回顧現有數據，輔助化療的整體貢獻確實有限[4]。但特定人群能否從聯合化療中獲益，目前尚無定論。從晚期經驗來看，攜帶多個共突變的患者可能從輔助化療中獲益更多，而基因背景單純者則獲益有限。因此，輔助化療現階段只能“選擇性應用”，最終依賴于臨床醫生的個體化判斷，畢竟現有臨床試驗并未給出明確答案。

遠眺前路：罕見靶點研究模式的未來方向

吳一龍教授

我們已先后完成EGFR、ALK和RET的輔助治療研究，覆蓋了常見、少見和罕見突變。目前肺癌中尚有約10個發生率更低的驅動基因，是否意味著未來這些罕見靶點無需重復輔助治療臨床試驗，可直接參照RET的研究模式？LIBRETTO-432是否能夠發揮示范作用？

圖1. 肺腺癌中靶向驅動基因突變發生率

黃誠教授

隨著肺癌驅動基因檢測的普及，可靶向的靶點越來越多。EGFR、ALK、RET這三個靶點的輔助治療均已取得理想療效，但后續還有一些靶點，比如BRAF、EGFR ex20ins等，它們的靶向藥物客觀緩解率參差不齊。我認為能否參照RET的研究模式，關鍵要看該靶點靶向治療的療效水平。如果某個靶點的療效數據能夠接近EGFR、ALK、RET這三個靶點的水平，那么參考這一模式是可行的；如果療效差距較大，照搬這一模式恐怕難以成功。不能千篇一律地套用，而應根據每個靶點靶向治療的整體有效情況來具體判斷。

劉安文教授

并非所有靶點都適合直接套用RET的研究模式。輔助治療的探索需要滿足一定的前提條件。從腫瘤生物學特征來看，那些術后復發風險高、侵襲性強的靶點類型，更為適合開展輔助治療研究。藥物本身的療效也至關重要。晚期階段的客觀緩解率至少要達到70%以上，50%的水平在我看來遠遠不夠。良好的安全性特征和較強的血腦屏障穿透能力，也是將藥物推向輔助治療階段的重要前提。

范云教授

這一模式外推至其他靶點，確實面臨一些現實問題。以ROS1陽性為例，是否能夠參照RET的模式推進輔助治療？其中療效的cutoff值尚無共識，目前缺乏統一標準。此外，藥物的安全性特征是否足夠理想，也是決定能否外推的重要因素。

鄔麟教授

部分靶點有效率偏低，或者藥物毒性偏大，均不適合直接推向輔助治療。尤其要提醒的是，外科醫生有時傾向于將晚期治療經驗直接外推至早期患者，這一做法需謹慎對待。希望未來可以開展更多傘式或籃式研究，針對多個罕見靶點進行系統探索，或許某些靶點仍有開展術后輔助治療研究的可能。

總 結

吳一龍教授

大家的觀點各有側重，但核心共識高度一致，即不能輕易將輔助治療的研究模式直接外推至其他靶點，必須建立相應的評估標準。同時需要明確的是，從監管層面來看，未經臨床研究驗證，就無法獲得相應適應癥。令人期待的是，目前ROS1、HER2、KRAS等靶點的輔助治療研究正在積極推進中，結果值得關注。而回顧已取得的成果，ADAURA、ALINA和LIBRETTO-432三項研究已分別為常見、少見和罕見靶點的輔助治療探索樹立了典范，其研究框架和設計理念將會對未來同類研究具有重要的參考價值。LIBRETTO-432研究結果已全文發表于《新英格蘭醫學雜志》，可以閱讀原文章獲取更詳細的數據。

大家的觀點各有側重，但核心共識高度一致，即不能輕易將輔助治療的研究模式直接外推至其他靶點，必須建立相應的評估標準。同時需要明確的是，從監管層面來看，未經臨床研究驗證，就無法獲得相應適應癥。令人期待的是，目前ROS1、HER2、KRAS等靶點的輔助治療研究正在積極推進中，結果值得關注。而回顧已取得的成果，ADAURA、ALINA和LIBRETTO-432三項研究已分別為常見、少見和罕見靶點的輔助治療探索樹立了典范，其研究框架和設計理念將會對未來同類研究具有重要的參考價值。LIBRETTO-432研究結果已全文發表于《新英格蘭醫學雜志》，可以閱讀原文章獲取更詳細的數據。

專家簡介

吳一龍 教授

廣東省人民醫院

• 廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所

• 腫瘤學教授、博士生導師

• IASLC杰出科學獎獲得者

• 中國醫師協會（CMDA）副會長

• 廣東省醫師協會（GDMDA）會長

• 廣東省人民醫院（GDPH）首席專家

• 廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

• 中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席

• 2018-2024年臨床醫學領域全球高被引科學家

• 中國臨床腫瘤學會首任理事長，榮譽主席

專家簡介

黃誠 教授

福建省腫瘤醫院

• 福建省腫瘤醫院首席專家、二級主任醫師、教授

• 國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會委員

• 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會肺癌專業委員會第三、四、五屆常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• CSCO中國腫瘤驅動基因分析聯盟常務委員

• 吳階平基金會腫瘤多學科專業委員會副主任委員

• 中國南方腫瘤臨床研究協會（CSWOG）肺癌專業委員會主任委員

• 福建省抗癌協會腫瘤免疫治療專業委員會主任委員

• 福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會名譽主任委員

• 2020年獲得第四屆國之名醫·卓越建樹稱號

• 擔任《中國肺癌雜志》《中國肺癌臨床指南》常務編委及《臨床腫瘤學雜志》《國際腫瘤學雜志》《中國腫瘤臨床與康復》編委

專家簡介

范云 教授

浙江省腫瘤醫院

• 胸部腫瘤內科主任，二級主任醫師，博導

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• CSCO免疫治療專家委員會副主任委員

• CSCO患者教育專家委員會副主任委員

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專委會常委

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會常委

• 浙江省抗癌協會腫瘤內科專委會前任主任委員

• 浙江省醫師協會腫瘤精準治療專委會主任委員

• 浙江省醫學會腫瘤學分會副主任委員

專家簡介

劉安文 教授

南昌大學第二附屬醫院

• 二級主任醫師、教授、醫學博士、博士生導師

• 南昌大學第二附屬醫院腫瘤綜合診治中心主任

• 南昌大學第二附屬醫院肺癌專病中心主任

• 南昌大學第二臨床醫學院腫瘤教研室主任

• 江西省醫學會腫瘤內科學分會主任委員

• 江西省研究型醫院學會腫瘤學分會主任委員

• 江西省醫學會腫瘤學分會第六屆委員會副主任委員

• 江西省抗癌協會第六屆理事會副理事長

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤多學科診療專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會第一屆非小細胞肺癌專委會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤放射防護專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會惡性間皮瘤專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會第六屆腫瘤放射治療專委會委員

• 中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會肺癌學組委員

專家簡介

鄔麟 教授

湖南省腫瘤醫院

• 二級主任醫師，博士生導師、博士后合作導師

• 湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）內科教研室主任，GCP腫瘤專業負責人、胸內二科主任

• 湖南省肺癌臨床醫學研究中心主任

• 湖南省衛生健康高層次人才學科帶頭人

• 主持國際、國內多中心臨床試驗200 余項，主持省部級課題20余項，發表論文200余篇，部分成果發表在NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、JTO、NC、BJC等著名國際期刊。

• 擔任中國抗癌協會(CACA)老年腫瘤專委會副主委，CACA腫瘤內科專委會副主委，中國臨床腫瘤學會（CSCO ）老年腫瘤專委會副主委，中國醫促會腫瘤舒緩治療學分會副主委，CSWOG肺癌專委會候任主委，中國老年保健協會肺癌專委會副主委，中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專委會委員，CSCO理事，CACA小細胞肺癌專委會常委、原發灶不明及多原發癌專委會常委，CSCO小細胞肺癌專家委員會常委，罕見腫瘤專家委員會常委，湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會理事長，湖南省抗癌協會腫瘤化療專委會主委，湖南省醫師協會腫瘤醫師分會副會長，湖南省抗癌協會肺癌專委會副主委等多個學術任職。

參考文獻：

[1] Wu YL, et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2026.

[2] Wu YL, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.

[3] Herbst RS, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

[4] NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383(9928):1561-1571.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。