PNAS | 難治性抑郁新希望！北大段小潔團(tuán)隊(duì)破解腦深部電刺激快速抗抑郁的共同通路

腦深部電刺激（DBS）是難治性抑郁的重要備選方案，但臨床上不同靶點(diǎn)的療效差異大、起效慢、機(jī)制不明確的問(wèn)題，一直限制著它的應(yīng)用與優(yōu)化。

近期發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）的一項(xiàng)研究，系統(tǒng)對(duì)比了多個(gè)腦區(qū)電刺激的即刻抗抑郁效果，并找到了背后共通的神經(jīng)機(jī)制。

2026年6月29日，北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系段小潔教授團(tuán)隊(duì)（合作單位包括中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所等）在《PNAS》上發(fā)表研究“Assessment of diverse deep brain stimulation targets uncovers a common neural pathway for instantaneous antidepressant effects in rats”。

研究在同一只抑郁模型大鼠體內(nèi)植入多根磁共振兼容的石墨烯纖維刺激電極，系統(tǒng)對(duì)比 6 個(gè)經(jīng)典腦區(qū)深部電刺激的即刻抗抑郁效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前腦束、外側(cè)韁核、腹側(cè)被蓋區(qū)、中縫背核 4 個(gè)靶點(diǎn)可快速緩解抑郁樣行為，且均通過(guò)激活高度重疊的多巴胺相關(guān)神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮作用，內(nèi)側(cè)前額葉皮層與扣帶回的激活程度可作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

刺激哪個(gè)腦區(qū)能最快改善抑郁？

研究采用同鼠多靶點(diǎn)電極植入的實(shí)驗(yàn)范式，在 WKY 大鼠（公認(rèn)的難治性抑郁動(dòng)物模型）的 6 個(gè)腦區(qū)植入石墨烯纖維刺激電極，以隨機(jī)順序開(kāi)展刺激，通過(guò)蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)三類(lèi)經(jīng)典行為學(xué)測(cè)試評(píng)估抑郁樣癥狀的變化。

結(jié)果顯示，對(duì)內(nèi)側(cè)前腦束（MFB）、外側(cè)韁核（LHb）、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）、中縫背核（DRN）進(jìn)行 10 分鐘刺激后，大鼠的快感缺失、行為絕望、活動(dòng)減少及焦慮樣表現(xiàn)均得到即刻顯著改善，應(yīng)答率高；而內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）和伏隔核（NAc）即使提高刺激電流，也未觀察到明顯抗抑郁效果。

因此，DBS快速抗抑郁存在靶點(diǎn)特異性，MFB/LHb/VTA/DRN有效，mPFC/NAc無(wú)效。

有效靶點(diǎn)之間有什么共同點(diǎn)？

研究采用同步 DBS-fMRI 成像技術(shù)，在刺激的同時(shí)采集全腦血氧水平依賴(lài)（BOLD）信號(hào)，直觀呈現(xiàn)不同靶點(diǎn)刺激引發(fā)的全腦神經(jīng)活動(dòng)變化。BOLD 信號(hào)可以間接反映神經(jīng)元的興奮程度，信號(hào)越強(qiáng)代表該腦區(qū)的活動(dòng)水平越高。

結(jié)果顯示，mPFC 和 NAc 刺激僅能激活靶點(diǎn)局部及周邊小范圍腦區(qū)；而 MFB、LHb、VTA、DRN 四個(gè)有效靶點(diǎn)的刺激，均能廣泛激活皮層、邊緣系統(tǒng)、5 - 羥色胺系統(tǒng)與多巴胺系統(tǒng)的多個(gè)核心腦區(qū)，整體激活模式高度相似。網(wǎng)絡(luò)分析顯示，四個(gè)有效靶點(diǎn)的全腦激活覆蓋范圍遠(yuǎn)高于無(wú)效靶點(diǎn)，扣帶回、mPFC 和 LHb 是被所有靶點(diǎn)共同激活最多的腦區(qū)。

因此，有效靶點(diǎn)均廣泛激活多巴胺/5-HT相關(guān)腦區(qū)，激活模式高度相似，無(wú)效靶點(diǎn)僅激活局部。

療效關(guān)聯(lián)的影像標(biāo)志物與多巴胺依賴(lài)機(jī)制

研究進(jìn)一步將每只大鼠的行為改善程度與腦區(qū)激活強(qiáng)度做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)扣帶回與 mPFC 的 BOLD 激活水平和抑郁癥狀改善程度的相關(guān)性最強(qiáng)，扣帶回激活與絕望行為改善關(guān)聯(lián)最緊密，mPFC 激活與活動(dòng)度提升、焦慮緩解關(guān)聯(lián)最緊密。

為驗(yàn)證多巴胺系統(tǒng)的作用，研究采用6-OHDA 化學(xué)損毀法特異性清除 VTA 內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元。結(jié)果顯示，損毀后 LHb 和 VTA 的 DBS 完全失去抗抑郁作用，MFB 和 DRN 的療效也顯著減弱，同時(shí)全腦 BOLD 激活水平普遍下降。

因此，扣帶回/mPFC激活可作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物；VTA多巴胺神經(jīng)元是有效靶點(diǎn)的共同下游樞紐。

一張圖看懂：不同DBS靶點(diǎn)如何殊途同歸？

該研究通過(guò)創(chuàng)新的同鼠多靶點(diǎn)對(duì)比范式，明確了不同腦區(qū) DBS 即刻抗抑郁效果的差異，揭示了多個(gè)有效靶點(diǎn)通過(guò)激活共同的多巴胺相關(guān)神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮快速療效的核心機(jī)制，同時(shí)篩選出可預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵腦區(qū)標(biāo)志物，為難治性抑郁的快速干預(yù)提供了新的理論依據(jù)與靶點(diǎn)參考。

無(wú)效靶點(diǎn)（mPFC、NAc）

刺激 → 局部小范圍激活 → 無(wú)快速抗抑郁效果

有效靶點(diǎn)（MFB、LHb、VTA、DRN）

刺激 → 廣泛激活皮層/邊緣系統(tǒng)/單胺系統(tǒng) → 高度重疊的共同網(wǎng)絡(luò) → 快速抗抑郁

共同樞紐

VTA多巴胺神經(jīng)元

療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

扣帶回激活（預(yù)測(cè)絕望行為改善）+ mPFC激活（預(yù)測(cè)焦慮/活動(dòng)度改善）

小編寄語(yǔ)：

該研究明確了 4 個(gè)具備快速抗抑郁潛力的靶點(diǎn)，篩選出內(nèi)側(cè)前額葉皮層與扣帶回作為療效預(yù)測(cè)的影像標(biāo)志物，為臨床 DBS 靶點(diǎn)優(yōu)化、術(shù)中療效評(píng)估提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

其中內(nèi)側(cè)前腦束和中縫背核對(duì)多巴胺系統(tǒng)依賴(lài)度更低，可為合并多巴胺功能損傷的抑郁患者提供候選方案，為高自殺風(fēng)險(xiǎn)難治性抑郁的快速干預(yù)提供新思路。

https://doi.org/10.1073/pnas.2600016123

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