靶點(diǎn)TfR1：從鐵代謝到跨腦屏障，跨國藥企為何爭相布局？

血腦屏障（BBB）由腦內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及基底膜共同構(gòu)成，依靠緊密連接形成高選擇性防護(hù)結(jié)構(gòu)，在抵御外源有害物質(zhì)入侵、維持中樞微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而這一特性也嚴(yán)重阻礙藥物入腦，絕大多數(shù)小分子藥物，以及抗體、核酸類大分子藥物都無法有效穿透屏障。在此背景下，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1，亦稱CD71或TFRC）憑借高效轉(zhuǎn)運(yùn)大分子藥物穿越血腦屏障的能力，成為當(dāng)下極具前景的遞送技術(shù)方向，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來新機(jī)遇。

35頁深度解讀，掌握TfR1從實(shí)驗(yàn)室到臨床的每一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

我們系統(tǒng)梳理了TfR1從基礎(chǔ)生物學(xué)到臨床開發(fā)、從市場格局到技術(shù)工具的全鏈條知識(shí)圖譜，以此作為抗體藥物研發(fā)、BBB遞送平臺(tái)及ADC/AOC等項(xiàng)目立項(xiàng)的必備參考資料。

通過這份深度解讀材料你能掌握：

• 掌握TfR1的雙重角色與生物學(xué)優(yōu)勢：理解TfR1如何從鐵代謝核心蛋白演變?yōu)榧婢吣X部遞送通路與腫瘤治療靶點(diǎn)雙重屬性的理想靶點(diǎn)，并明確其胞外結(jié)構(gòu)域及內(nèi)吞機(jī)制對抗體設(shè)計(jì)的支撐作用。

• 洞悉全球領(lǐng)先的BBB穿越技術(shù)路線：對比Roche、Denali、BioArctic等平臺(tái)的差異化設(shè)計(jì)邏輯，包括親和力調(diào)控、分子構(gòu)型及不同藥物類型的兼容性。

• 獲取關(guān)鍵藥物的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)：學(xué)習(xí)Trontinemab、ETV:IDS及RG6035等代表藥物的具體藥效、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性數(shù)據(jù)，理解其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路徑。

• 看清產(chǎn)業(yè)競爭格局與未滿足需求：掌握TfR1在神經(jīng)退行性疾病、溶酶體貯積癥及罕見肌病等領(lǐng)域的市場潛力，并了解當(dāng)前管線分布、頭部企業(yè)合作動(dòng)向及平臺(tái)優(yōu)化方向。

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當(dāng)下TfR1靶點(diǎn)藥物研發(fā)捷報(bào)頻傳，行業(yè)熱度持續(xù)升溫。以諾華收購Avidity Biosciences為標(biāo)志，多家跨國藥企正加速布局這一前沿領(lǐng)域[1]。同時(shí)，科研界也在不斷優(yōu)化穿梭載體的親和力與應(yīng)用模式，充分印證了TfR1在腦部藥物遞送領(lǐng)域的價(jià)值與長期發(fā)展?jié)摿?/strong>。然而，許多靶向人TfR1的平臺(tái)無法與嚙齒類TfR1結(jié)合，人鼠蛋白差異使得小鼠模型評估這些療法變得棘手。為了切實(shí)助力當(dāng)前研發(fā)進(jìn)程，賽業(yè)生物推出一系列TFRC人源化小鼠模型及多靶點(diǎn)人源化模型，可滿足主流適應(yīng)癥的藥物評價(jià)需求，為各類研發(fā)工作提供堅(jiān)實(shí)、優(yōu)質(zhì)的模型工具支持。

圖1 Del-zota藥物運(yùn)用Avidity公司的抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）技術(shù)優(yōu)化寡核苷酸向肌肉組織的遞送[2]

TFRC的藥物靶向遞送機(jī)制

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1，又稱CD71）是一種典型的二聚體II型跨膜糖蛋白，在維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著核心介導(dǎo)作用。在生理?xiàng)l件下，該受體的胞外結(jié)構(gòu)域于中性pH環(huán)境中特異性結(jié)合載鐵型轉(zhuǎn)鐵蛋白，隨后通過持續(xù)的網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞途徑將復(fù)合物高效轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)部。憑借其獨(dú)特的生物學(xué)特性，TfR1已成為當(dāng)前藥物靶向遞送領(lǐng)域極具轉(zhuǎn)化價(jià)值的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)。

一方面，處于快速增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞為滿足DNA合成與高代謝過程對鐵元素的龐大需求，會(huì)顯著上調(diào)TfR1的表達(dá)水平[3]；另一方面，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面同樣呈現(xiàn)該受體的高表達(dá)特征?；谶@一雙重分布特性，研究人員不僅能夠利用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)靶向遞送，還能借助配體依賴的轉(zhuǎn)胞吞作用，有效協(xié)助中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物跨越血腦屏障（BBB）[4]。

圖2 基于TfR1介導(dǎo)的藥物遞送策略示意圖[4]

TFRC的明星臨床研發(fā)進(jìn)展

2021年，全球首款依托TfR1穿透血腦屏障的酶替代療法Pabinafusp Alfa在日本獲批上市，用于治療亨特綜合征。這一里程碑式的監(jiān)管批準(zhǔn)，充分驗(yàn)證了以TfR1為“分子入口”輔助靶向遞送策略的臨床可行性與治療價(jià)值[5]。在此之后，多家明星藥企紛紛基于該機(jī)制布局多款重磅候選管線。例如，羅氏（Roche）開發(fā)的Trontinemab采用了其專有的Brainshuttle技術(shù)平臺(tái)，在針對阿爾茨海默病的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)中，展現(xiàn)出快速且深度的淀粉樣斑塊清除能力[6]；Arrowhead Pharmaceuticals則利用其TRiM平臺(tái)開發(fā)了靶向TfR1的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送siRNA候選藥物ARO-MAPT，目前正處于臨床I/II期研究階段并廣受業(yè)界關(guān)注[7]；此外，Sarepta Therapeutics研發(fā)的治療亨廷頓病的研究性siRNA療法SRP-1005，憑借靶向TfR1的單價(jià)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送策略成功獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于2026年第二季度正式啟動(dòng)I期臨床研究[8]。除此之外，還有很多不同的企業(yè)基于不同治療方向布局專門針對TfR1的分子載體（Vectors）。這些前沿管線和技術(shù)的持續(xù)推進(jìn)，標(biāo)志著TfR1介導(dǎo)的藥物遞送技術(shù)正加速邁向臨床轉(zhuǎn)化的快車道。

圖3 Vect-Horus開發(fā)的VECTrans?平臺(tái)（TfR1靶向載體）可用于偶聯(lián)多種藥物，具有很高的臨床轉(zhuǎn)化潛力[9]

TFRC人源化小鼠及

多靶點(diǎn)人源化的必要性

綜上，TfR1介導(dǎo)的靶向遞送技術(shù)憑借獨(dú)特的生物學(xué)優(yōu)勢，已突破單一疾病治療局限，形成覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肌肉疾病等多領(lǐng)域的多元化研發(fā)布局，各類基于TfR1穿梭載體的酶替代療法、抗體偶聯(lián)藥物、siRNA藥物及寡核苷酸療法持續(xù)布局，極大拓寬了疑難疾病的治療邊界。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，依托TfR1的跨血腦屏障遞送機(jī)制，多款阿爾茨海默病、亨廷頓病、亨特綜合征候選藥物實(shí)現(xiàn)了腦部藥物的有效遞送與臨床轉(zhuǎn)化；在腫瘤領(lǐng)域，利用腫瘤細(xì)胞高表達(dá)TfR1的特性，靶向遞送體系可精準(zhǔn)富集藥物、提升抗腫瘤療效；在肌肉疾病領(lǐng)域，借助TfR1靶向遞送技術(shù)能夠有效優(yōu)化寡核苷酸藥物的肌肉靶向遞送效率，改善病灶治療效果。

上述覆蓋多疾病賽道的創(chuàng)新療法，研發(fā)評價(jià)過程均離不開雙重靶點(diǎn)的精準(zhǔn)驗(yàn)證：既需要驗(yàn)證藥物本身的疾病作用靶點(diǎn)有效性，也需要精準(zhǔn)評估TfR1介導(dǎo)的靶向遞送效率、組織特異性與治療安全性?；诖?，適配多疾病、多藥物類型的TFRC單靶點(diǎn)及多靶點(diǎn)聯(lián)合人源化小鼠模型成為研發(fā)剛需。

圖4 Arrowhead公布的TFRC人源化小鼠的ARO-MAPT藥物驗(yàn)證案例[10]

為支持日益增長的藥物研發(fā)需求，賽業(yè)生物開發(fā)了一系列TFRC人源化小鼠模型。

以下為部分代表性驗(yàn)證數(shù)據(jù)（更多詳細(xì)數(shù)據(jù)請參閱說明書）。

• 藥效驗(yàn)證：TFRC介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送效率

小鼠注射對照抗體（Vehicle IgG）或抗人TFRC雙特異性抗體（TfR BsAb）。結(jié)果顯示，與WT小鼠相比，hTFRC小鼠大腦皮層中的TfR BsAb蓄積更高，而血清中的藥物濃度則顯著降低。

該結(jié)果表明在hTFRC小鼠中存在有效且特異性的TFRC依賴性血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

圖5 小鼠體內(nèi)TFRC介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送效率驗(yàn)證（8-10周齡，純合，n=6，3雄3雌）

*該數(shù)據(jù)及測試藥物（Vehicle IgG與TfR BsAb）均由賽業(yè)生物合作伙伴提供。

• hTFRC小鼠支持AAV9-BI-hTfR1的高效腦靶向遞送

對hTFRC小鼠靜脈注射AAV9-BI-hTfR1病毒4周后，其腦組織矢狀面呈現(xiàn)強(qiáng)烈的mCherry報(bào)告蛋白（紅色）信號，證明在該模型中人源化TFRC介導(dǎo)了高效的病毒透腦遞送。RT-qPCR結(jié)果顯示，AAV9-BI-hTfR1在hTFRC小鼠腦組織中的分布高于其在野生型（WT）小鼠腦組織中的分布水平，同時(shí)也顯著高于對照病毒AAV9-Control在兩種小鼠腦組織中的分布。

該結(jié)果證明，hTFRC小鼠適用于篩選依賴人源TFRC轉(zhuǎn)胞吞作用跨越血腦屏障的AAV衣殼變體。

圖6 hTFRC小鼠用于篩選依賴人源TFRC轉(zhuǎn)胞吞作用跨越血腦屏障的AAV衣殼變體（6-8周齡，雌性，n=2，數(shù)據(jù)展示為均值）

*該數(shù)據(jù)由賽業(yè)生物合作伙伴提供。

• 人源TFRC與內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物mCD31共標(biāo)染色

結(jié)果顯示，人源TFRC蛋白特異性地表達(dá)于純合huTFRC小鼠的腦微血管內(nèi)皮。

圖7 huTFRC小鼠和野生型（WT）小鼠腦組織人源TFRC與內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物mCD31共標(biāo)染色結(jié)果（6周齡，雄鼠）

本文作者：黃亮晶

編輯：西米

審核：西米、momo

參考文獻(xiàn)：

[1]Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy [Internet]. Basel: Novartis; 2026 Feb 27 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy

[2]Veerapandiyan A, Eskuri J, Flanigan KM, Laverty CG, Phan H, Smith E, et al. Del-zota (delpacibart zotadirsen) produced statistically significant increases in exon skipping and dystrophin levels in EXPLORE44?, a Phase 1/2 study in individuals with DMD44 [poster]. Presented at: 2025 MDA Clinical & Scientific Conference; 2025 Mar 16-19; Dallas, TX. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2026-01/MDA-2025-EXPLORE44-Poster-10MAR25.pdf

[3]Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148.

[4]Shen X, Li H, Zhang B, Li Y, Zhu Z. Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Oct 8;26(19):9793. doi: 10.3390/ijms26199793. PMID: 41097058; PMCID: PMC12524413.

[5]JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO? (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan [Internet]. Hyogo (Japan): JCR Pharmaceuticals Co., Ltd.; 2021 Mar 23 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20210323005577/en/JCR-Pharmaceuticals-Announces-Approval-of-IZCARGO-Pabinafusp-Alfa-for-Treatment-of-MPS-II-Hunter-Syndrome-in-Japan

[6]Roche. Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC [Internet]. Basel: Roche; 2025 Jul 28 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28

[7]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-MAPT for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Tauopathies [Internet]. Pasadena (CA): Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.; 2025 Dec 8 [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-initiates-phase-12a-study-aro-mapt

[8]Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Announces Approval of Clinical Trial Application for SRP-1005, Its Investigational Treatment for Huntington’s Disease [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics; 2026 Feb 4 [cited 2026 May 27]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-approval-clinical-trial

[9]Vect-Horus. VECTrans? technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology

[10]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53

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