靶向治療乳頭型顱咽管瘤實現快速且顯著的影像學和血漿ctDNA緩解

研究概述

一名38歲男性BRAF-V600E突變型乳頭型顱咽管瘤（Papillary craniopharyngioma, PC）患者，因多次手術及放療后遺癥風險，接受達拉非尼聯合曲美替尼治療。治療后神經系統癥狀迅速改善，9個月時腫瘤縮小92%；盡管因3級發熱于7.5個月停藥，療效仍持續。血漿BRAF-V600E突變ctDNA監測顯示深度且持久緩解。該案例提示BRAF靶向治療作為初始治療及液體活檢的應用價值，需進一步臨床試驗驗證。

研究背景

顱咽管瘤是組織學上良性的腫瘤，發生于中線區域、蝶鞍內或蝶鞍周圍，但部分腫瘤可表現出侵襲性行為。由于腫瘤的占位效應以及手術和放療帶來的高并發癥風險，顱咽管瘤患者常會面臨終的內分泌、代謝和神經系統后遺癥。

顱咽管瘤通常采用最大安全切除治療，若存在殘留病灶，則輔以放療。在BRAF突變的乳頭型顱咽管瘤中，BRAF抑制劑是主要的全身治療選擇，但多數情況下是在局部治療失敗后使用。相比之下，造釉細胞型顱咽管瘤至今尚無靶向治療方案可用。

2013年，Brastianos等人發現90%的乳頭型顱咽管瘤存在BRAF致癌突變，其中BRAF-V600E突變最為常見。2015年，他們報道了一例患者對BRAF抑制劑表現出顯著療效的案例。此后，其他作者也陸續發表了病例報告，證實BRAF抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中可帶來深刻而持久的療效。

這一概念驗證性發現促成了腫瘤學臨床試驗聯盟設計了一項非隨機臨床試驗（Alliance-A071601）。2023年，該試驗中16例未接受過放療的患者隊列結果公布，顯示94%（15/16）的患者達到了持久的部分緩解或更好療效，中位腫瘤體積縮減為-91%。24個月的中位無進展生存率為87%，所有患者在22個月隨訪時均存活。在按方案接受BRAF靶向治療后未行放療的7例患者中，有6例在最后一次隨訪時仍維持緩解。

這項前瞻性研究以及過去十年間積累的回顧性證據，正引發關于如何最佳管理BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤患者的激烈討論。由此，學術界出現了一種新的實用分期，將BRAF靶向治療正在使用或評估的三種疾病情境進行了分類：術后殘留病灶的放療前治療、放療后輔助治療以及放療后復發治療。然而，鑒于BRAF抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中的應用證據仍然非常有限，許多問題尚未明確，包括治療策略、靶向藥物的選擇、治療持續時間及其安全性特征。

研究者報道一例診斷為第三腦室乳頭型顱咽管瘤的患者，他在外院接受了腫瘤部分切除術，術后出現嚴重并發癥（全垂體功能減退癥、尿崩癥、中度認知功能下降、需要腦室-腹腔分流術的梗阻性腦積水，以及需要手術修補的腦脊液漏）。分子檢測揭示了BRAF-V600E突變。考慮到進一步放療存在額外的神經后遺癥高風險，因此未予放療。基于現有關于BRAF抑制劑和MEK抑制劑治療BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤的證據，患者啟動了達拉非尼聯合曲美替尼治療，并進行了連續的MRI和血漿ctDNA監測。

研究方法

為研究原發腫瘤中BRAF-V600E突變的存在情況，使用了4張4–5 μm厚的福爾馬林固定石蠟包埋切片。為了動態監測血漿ctDNA中的BRAF-V600E突變，在2024年12月至2025年7月期間的7個不同時間點采集了外周血。通過連續離心獲得血漿。分別從腫瘤組織和3 mL血漿中提取DNA。腫瘤和血漿樣本均使用數字PCR進行分析。使用經過功能驗證的檢測方法研究BRAF突變。腫瘤緩解評估采用神經腫瘤學療效評估（the Response Assessment in Neuro-Oncology,RANO）標準，腫瘤病灶垂直徑乘積總和中實性成分和囊性成分均納入計算。該研究已獲得機構審查委員會批準，患者簽署了規范性知情同意書。

研究結果

病例報告：一名38歲男性患者于2024年1月在外院被診斷為累及第三腦室的下丘腦腫瘤。患者在診斷前7個月開始出現間歇性頭痛、定向障礙、焦慮和體重增加。基線CT掃描顯示一個實性-囊性腫瘤病灶毗鄰視交叉，懷疑為表皮樣囊腫。經蝶竇穿刺活檢提示為乳頭型顱咽管瘤（圖1）。患者出現雙顳側偏盲、中樞性全垂體功能減退癥和尿崩癥，盡管使用了去氨加壓素治療，但仍因煩渴出現多次低鈉血癥發作。

2024年4月，患者收入研究者所在院，接受了第二次減瘤手術。由于自診斷以來認知功能進行性下降，患者出院后轉入神經康復中心。術后一個月，患者因肺血栓栓塞癥和左下肢深靜脈血栓形成再次入院。隨即啟動抗凝治療并置入下腔靜脈濾器。由于第三腦室內腫瘤生長導致梗阻性腦積水，患者接受了腦室-腹腔分流術。五個月后（2024年9月），發現初次手術所致的額篩部缺損處出現腦脊液漏，經神經外科與鼻內鏡聯合入路成功修補。鑒于多次并發癥及多次手術，決定對殘留腫瘤不進行放療。

2024年11月，腦MRI顯示第三腦室內腫瘤進展（圖1）。腫瘤組織BRAF-V600E突變的數字PCR檢測結果為陽性，變異等位基因頻率為32.8%。因此，于2024年12月初啟動達拉非尼（150mg，每日兩次）聯合曲美替尼（2mg，每日一次）治療，除1-2級皮疹、2級乏力及使用退熱藥可有效控制的間歇性發熱外，整體耐受性良好。

治療開始后，患者神經功能明顯改善，精神運動遲緩減輕，頭痛發作消失。治療4周后的首次腦MRI復查顯示腫瘤部分緩解，后續MRI復查顯示緩解持續，至2025年7月腫瘤縮小達92%。2025年7月底，因出現嚴重發熱（39-40°C）導致在外院住院，停止了達拉非尼和曲美替尼治療。至2025年9月下旬（停藥后8周），已獲得的主要部分緩解仍持續存在。在2025年10月的最新隨訪中，患者狀態良好，無明顯達拉非尼和曲美替尼殘留毒性，且無神經功能惡化。

在達拉非尼和曲美替尼治療開始前及治療期間，采集外周血進行BRAF-V600E突變監測。治療開始前一周，血漿ctDNA中可檢測到該突變；但自治療開始一周后直至2025年7月最后一次血漿采集，該突變均未再被檢測到（圖1）。

圖1達拉非尼聯合曲美替尼治療期間的腫瘤變化與血漿ctDNA動態變化

研究者報告了一例38歲男性患者的病例，該患者被診斷為下丘腦-第三腦室顱咽管瘤，因疾病本身及多次手術而遭受嚴重的神經和內分泌功能障礙。因此，在確認其乳頭型顱咽管瘤為BRAF突變型后，醫生決定不進行放療，而是啟動BRAF+MEK抑制劑治療。患者獲得了立竿見影的臨床獲益，尤其在認知功能改善方面最為明顯，在啟動達拉非尼+曲美替尼治療后4周的首次MRI檢查中即顯示主要部分緩解。

在BRAF-MEK抑制劑治療開始后9個月的最新隨訪中，顯著的影像學緩解和ctDNA應答均持續存在。這種快速、深刻且持久的緩解與此前發表的有限證據相一致。然而，仍有幾個重要問題尚存爭議，特別是自初診以來應遵循的治療策略、BRAF靶向治療的類型及療程、如何優化處理毒性反應（例如在存在常見中樞體溫調節異常的患者中出現的發熱），以及液體活檢等監測工具可能發揮的作用。

Brastianos等人開展了一項針對這種罕見疾病的最大規模BRAF抑制劑前瞻性研究。在16例BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤患者中，他們發現在方案預先規定的4個周期（每周期28天）的維莫非尼聯合考比替尼治療后，客觀部分緩解或更佳療效（1例患者達到完全緩解）的比例為94%（15/16），中位腫瘤體積縮減為-91%。完成4個周期BRAF-MEK抑制劑治療后，患者接受了放療。經過22個月隨訪，估計的24個月無進展生存率和總生存率分別為87%和100%。

有趣的是，該試驗中未接受放療的7例患者中，有6例在最后一次隨訪時仍維持緩解，盡管他們僅接受了4個月的BRAF-MEK靶向治療。研究還證實，BRAF-MEK抑制劑治療后，放療靶區體積顯著減小（從3.8 mL降至0.3 mL）。

De Alcubierre等人在一項包含16例患者的回顧性多中心病例系列研究中，評估了達拉非尼+曲美替尼在新輔助、輔助和復發情形下的應用，報告客觀緩解率為94%，平均體積縮減率分別為-89%、-73%和-92%。這些發現提示，BRAF-MEK抑制劑在未經BRAF抑制劑治療的任何疾病階段均具有強大活性，因此醫生不應因擔心療效而限制其使用

有趣的是，在已發表的術后、放療前使用BRAF抑制劑的病例中，多數緩解在后續放療后呈現快速、深刻且高度持久的特點。同樣，在放療后接受治療的患者中，大多數緩解也快速、深入且持久，有時僅需幾個治療周期即可達到。然而，部分患者在停止BRAF抑制劑治療后出現復發。因此，雖然某些患者可能僅需幾個治療周期即可獲得持久緩解，但另一些患者可能需要更長的治療時間。

目前，大多數患者的確切治療持續時間尚不明確。在本病例中，因毒性（3級發熱）停用達拉非尼+曲美替尼后，已獲得的深度緩解在停藥后2個月仍持續存在，且患者在停藥后3個月臨床狀態穩定。然而，仍需更長時間的隨訪來確認停用達拉非尼+曲美替尼后所獲緩解的持久性。

由于顱咽管瘤局部干預手段的高并發癥率，目前正在開發非侵入性方法，試圖通過高特異性MRI方案來準確診斷BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤。另一個有前景的方法是優化血漿和/或腦脊液中的液體活檢技術，以實現對BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤患者的診斷。本例患者中，雖然治療前ctDNA中可檢測到BRAF-V600E突變，但治療后很快在血漿中無法檢測到。然而，在多個時間點，當MRI上仍可見存活腫瘤時，ctDNA檢測為陰性，因此該檢測方法在BRAF抑制劑治療后識別低體積存活腫瘤方面可能不夠準確。快速的腫瘤緩解、較小的腫瘤體積以及使用血漿而非腦脊液，可能解釋了我們患者觀察到的ctDNA較高的假陰性率。

ctDNA的作用應在前瞻性研究中進一步探索，特別是在腦脊液中的價值，因為對于原發性中樞神經系統腫瘤，尤其是那些直接毗鄰腦脊液間隙的腫瘤，腦脊液的ctDNA檢出率更高。雖然本病例未進行此項分析，但鑒于病灶鄰近第三腦室，腦脊液ctDNA分析本應具有重大意義。無創診斷可能改變目前BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤的標準治療模式，避免初始手術而代之以啟動BRAF-MEK抑制劑治療，很可能在無需承擔局部治療風險的情況下獲得緩解，而局部治療可在需要時作為后續選擇保留。

結論

對于一例未接受過放療的BRAF突變型乳頭型顱咽管瘤，達拉非尼聯合曲美替尼治療實現了快速且顯著的影像學和ctDNA緩解，患者認知功能迅速改善，且對治療耐受良好。應開展前瞻性研究，評估一線使用BRAF-MEK抑制劑的價值，以最大程度降低局部治療帶來的并發癥。同時，應探索通過影像學以及腦脊液和血漿中BRAF突變的ctDNA檢測，作為無創診斷和疾病監測的手段。

參考文獻：Santiago, Cabezas-Camarero,Rebeca, Pérez-Alfayate,Vanesa, García-Barberán et al. Rapid and profound radiological and plasma ctDNA responses to dabrafenib plus trametinib in BRAF-mutant papillary craniopharyngioma.[J] .Neurooncol Adv, 2026, 8: vdag090.

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