北京
近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所楊威團(tuán)隊(duì)在Research期刊在線發(fā)表題為“Computational Design of Broad-Spectrum Ebola Antibodies through Framework and Complementarity-Determining Region Synergistic Optimization”的研究論文。該工作通過計(jì)算抗體學(xué)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證深度融合的多學(xué)科手段，建立了一套抗體框架區(qū)（FR）與互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）協(xié)同優(yōu)化的閉環(huán)式計(jì)算設(shè)計(jì)管線，成功優(yōu)化出中和活性與廣譜性顯著提升的抗埃博拉病毒抗體。
埃博拉病毒（Ebolaviruses）屬絲狀病毒科，2013-2022 年多次引發(fā)區(qū)域性暴發(fā)，是全球重要公共衛(wèi)生威脅。已發(fā)現(xiàn)的6個(gè)病毒種中，扎伊爾型（EBOV）、蘇丹型（SUDV）、本迪布焦型（BDBV）具有極高致死率。病毒入侵依賴包膜糖蛋白（GP），這也是中和抗體的核心靶標(biāo)?，F(xiàn)有獲批抗體療法多僅對(duì)扎伊爾型有效，對(duì)其他亞型中和活性有限，因此多采用雞尾酒配方。加之病毒易變異引發(fā)免疫逃逸，亟需兼具高效力與廣譜性的抗埃博拉抗體，以及可快速迭代的抗體優(yōu)化技術(shù)體系。
針對(duì)傳統(tǒng)抗體開發(fā)周期長(zhǎng)、難以平衡中和效力與廣譜性的核心痛點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)建立了整合多參數(shù)計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)與靶向?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證的抗體定向進(jìn)化管線。該管線以抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過深度突變掃描完成抗體理性設(shè)計(jì)，預(yù)設(shè)多維度評(píng)分體系，整合多款專業(yè)計(jì)算工具，實(shí)現(xiàn)有益突變的高效精準(zhǔn)篩選。
基于該管線，團(tuán)隊(duì)對(duì)兩株泛埃博拉交叉反應(yīng)抗體完成定向優(yōu)化：ADI-15878 的最優(yōu)變體對(duì)三種高致病性埃博拉病毒中和活性最高提升 超10倍，實(shí)現(xiàn)泛埃博拉病毒廣譜高效中和；針對(duì) ADI-15946 設(shè)計(jì)的多位點(diǎn)突變體，對(duì)蘇丹型病毒中和活性最高提升超 100 倍，同時(shí)完全保留對(duì)其他種型的活性，破解了單一毒株優(yōu)化后廣譜性下降的難題。該研究突破了傳統(tǒng)抗體開發(fā)的技術(shù)局限，實(shí)現(xiàn)抗體效力與廣譜性的協(xié)同提升。這套模塊化閉環(huán)計(jì)算與實(shí)驗(yàn)管線，不僅為埃博拉治療抗體升級(jí)提供了實(shí)用方案，更可拓展至其他高度變異病原體的抗體研發(fā)，為新發(fā)突發(fā)傳染病防控提供了可復(fù)制的通用技術(shù)范式。
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