北京
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生命初啟，新生兒稚嫩的免疫系統(tǒng)面臨著外界無數(shù)病原體的嚴峻考驗。臨床研究早已證實，母乳喂養(yǎng)能顯著降低嬰兒發(fā)生重癥下呼吸道感染（sLRI）的風(fēng)險，這甚至是減少全球嬰幼兒死亡率的關(guān)鍵基石。
然而，母乳中究竟是什么成分、通過何種具體分子機制為肺部筑起了“防火墻”呢？
今日，《細胞》雜志發(fā)表了新論文，研究者們首次發(fā)現(xiàn)，母乳中富含的骨橋蛋白（OPN）能夠通過重塑新生兒腸道微生物結(jié)構(gòu)，促進代謝物D-3-苯乳酸（D-PLA）產(chǎn)生，遠程遙控肝臟與肺部的造血龕發(fā)育，驅(qū)動樹突狀細胞（DC）的髓外造血，從而鑄就新生兒對呼吸道病毒的疾病耐受力。
新生兒出生后，面臨關(guān)鍵的造血中心轉(zhuǎn)移期，此時造血中心正從胎兒期的肝臟逐步向骨髓轉(zhuǎn)移。這一關(guān)鍵的發(fā)育窗口期極易受到外界環(huán)境的干擾，影響免疫發(fā)育，增加其終身患哮喘等慢性呼吸道疾病的風(fēng)險。
研究者在小鼠中開展實驗，在出生第1天時，將野生型幼鼠交予骨橋蛋白基因敲除的母鼠撫育，并在出生第10天使幼鼠接受小鼠肺炎病毒（PVM，類似于人類呼吸道合胞病毒）或肺炎鏈球菌（Spn）的感染。
實驗結(jié)果顯示，缺乏乳源OPN的小鼠體重增長嚴重停滯，肺部病毒載量激增，并伴有氣道上皮壞死脫落和黏液過度分泌等重癥急性肺炎的典型病理特征。而在出生后第5到19天口服生理濃度OPN（10.8~12.98 mg/kg）的小鼠則安然無恙，病理損傷被顯著逆轉(zhuǎn)。
為什么缺乏OPN會導(dǎo)致重癥感染？
分析發(fā)現(xiàn)，缺乏乳源OPN的小鼠肺部和縱隔淋巴結(jié)中，漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）、1型經(jīng)典樹突狀細胞（cDC1）和2型經(jīng)典樹突狀細胞（cDC2）以及具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）數(shù)量顯著減少。
這種樹突狀細胞的減少源于新生小鼠造血系統(tǒng)的功能障礙，腹腔注射OPN無法逆轉(zhuǎn)，說明OPN的造血保護作用依賴于腸道。
經(jīng)宏基因組測序，研究者發(fā)現(xiàn)OPN顯著改變了幼鼠的腸道微生物結(jié)構(gòu)，尤其是乳桿菌科（Lactobacillaceae）產(chǎn)D-3-苯乳酸（D-PLA）菌的增加。
體外研究發(fā)現(xiàn)，D-PLA能直接刺激肝臟細胞和人臍帶血來源的內(nèi)皮細胞，從而觸發(fā)干細胞因子（SCF）的大量表達。
而在肺臟中，D-PLA可以作為一種強效的PPARγ激動劑，激活氣道上皮細胞中的PPARγ通路，從而上調(diào)趨化因子CCL25和Flt3配體（Flt3L）的水平，在肺部成功構(gòu)建了一個支持局部祖細胞擴增和成熟的“局部肺部造血微環(huán)境”。
以上分子機制建立了肝-肺造血軸，肝臟的淋巴啟動多能祖細胞（LMPPs）遷移至肺部，在Flt3L/CCL25的作用下擴增并分化為DC，為新生兒抗病毒與免疫耐受提供基礎(chǔ)。
研究者指出，對于無法進行純母乳喂養(yǎng)的嬰兒，在配方奶粉中添加OPN，或者補充可高效產(chǎn)生 D-PLA的乳桿菌，有望成為促進嬰兒肺部免疫發(fā)育、預(yù)防重癥肺炎的革命性臨床干預(yù)策略。
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參考資料：
[1]Howard et al., Milk osteopontin alters the infant microbiome to drive DC hematopoiesis and disease tolerance, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.022
本文作者丨代絲雨
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