「我們要治愈腫瘤，而不是終身服藥」：錯(cuò)過(guò)諾獎(jiǎng) 8 年后，華人科學(xué)家陳列平為免疫研究找到一條「新賽道」

導(dǎo)語(yǔ)

從 PD-L1 到 FGL1，陳列平仍在追問(wèn)同一件事：免疫系統(tǒng)究竟是如何被「按下剎車(chē)」的。這一次，他把目光從 T 細(xì)胞移向了 B 細(xì)胞。最新發(fā)表于Immunity的研究顯示，肝臟分泌蛋白FGL1 可通過(guò)受體 TACI 壓制一類固有樣 B 細(xì)胞應(yīng)答，為自身免疫病帶來(lái)了一條值得重視的新通路。

引言

早在 1997 年，陳列平在梅奧診所開(kāi)始系統(tǒng)研究人類腫瘤的基因和蛋白表達(dá)改變。兩年后，他發(fā)現(xiàn)了 B7-H1（后稱 PD-L1），并證實(shí)其能夠抑制 T 細(xì)胞免疫功能（Nature Medicine，1999）。隨后，他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多種癌組織過(guò)度表達(dá) PD-L1 而正常組織罕見(jiàn)表達(dá)；后續(xù)研究又證實(shí) IFNγ 是誘導(dǎo) PD-L1 表達(dá)的主要細(xì)胞因子，并由此提出「適應(yīng)性耐藥」假說(shuō)：腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞分泌 IFNγ，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上調(diào) PD-L1 以逃避免疫攻擊（Nature Medicine，2002）。

2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家 James P. Allison 和日本科學(xué)家 Tasuku Honjo，以表彰他們?cè)诎┌Y免疫治療方面的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)。陳列平并未出現(xiàn)在獲獎(jiǎng)名單中，這一結(jié)果引起全球?qū)W者的熱議。2022 年，華人學(xué)者詹裕農(nóng)在Cell撰文指出美國(guó)亞裔在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的獲獎(jiǎng)情況被低估：「2018 年諾貝爾獎(jiǎng)的官方材料里有多處提及了陳列平的貢獻(xiàn)，但最后公布獎(jiǎng)項(xiàng)時(shí)，陳列平不在獲獎(jiǎng)名單中」。不過(guò)，陳列平在媒體采訪中回應(yīng)：「諾獎(jiǎng)像買(mǎi)彩票，我只給自己 30 秒難過(guò)，還有更多新通路等著我探索。」

2026 年 7 月 30 日，陳列平教授與紐約大學(xué)王俊、瑞士洛桑大學(xué)Pascal Schneider共同通訊在免疫學(xué)權(quán)威期刊Immunity發(fā)表了題為 The liver-secreted protein FGL1 restrains a subset of innate-like B cell responses via the receptor TACI 的文章，他們將目光從傳統(tǒng)的 T 細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)轉(zhuǎn)向了 B 細(xì)胞的調(diào)控領(lǐng)域，揭示了一條由肝臟分泌蛋白 FGL1 介導(dǎo)的 B 細(xì)胞抑制通路。

文章首頁(yè)截圖

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.005

其實(shí)早在 2019 年，陳列平團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn) FGL1 是 T 細(xì)胞抑制性受體 LAG-3 的主要配體，然而，F(xiàn)GL1 基因敲除小鼠產(chǎn)生的自身免疫癥狀，與 LAG-3 敲除小鼠并不完全一致。這意味著，F(xiàn)GL1 很可能還通過(guò)另一條不依賴于 LAG-3 的受體通路在調(diào)控免疫系統(tǒng)，尤其是 B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。

為了尋找 FGL1 在 B 細(xì)胞上的「神秘搭檔」，團(tuán)隊(duì)利用自主開(kāi)發(fā)的高通量「基因組規(guī)模受體陣列」（Human genome-scale receptor Array，GSRA）篩選技術(shù)，對(duì)超過(guò) 6000 種人類跨膜蛋白進(jìn)行結(jié)合篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn) FGL1 竟然特異性結(jié)合 B 細(xì)胞受體 TACI，而不是結(jié)合其近親 BCMA。

其實(shí)，TACI 本就是 B 細(xì)胞上已知的激活型受體，其天然配體 BAFF 和 APRIL 負(fù)責(zé)促進(jìn) B 細(xì)胞存活、抗體類別轉(zhuǎn)換和 T 細(xì)胞非依賴性抗體的產(chǎn)生。然而，F(xiàn)GL1 的加入，則打破了這一「單向激活」的傳統(tǒng)認(rèn)知。

圖片來(lái)源 Immunity

結(jié)構(gòu)生物學(xué)的分析結(jié)果更是表明，F(xiàn)GL1 結(jié)合在 TACI 受體的 N 端 1-30 位氨基酸區(qū)域，而這與 BAFF 和 APRIL 結(jié)合所需的兩個(gè)富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRD）完全不同。這就提示，即便飽和濃度的 FGL1，也完全不影響 BAFF 或 APRIL 與 TACI 的結(jié)合。此外，點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TACI N 端帶正電荷的精氨酸簇是 FGL1 結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)。

接下來(lái)的關(guān)鍵，就是明確 FGL1 的生理功能。為此，該團(tuán)隊(duì)采用了經(jīng)典的半抗原免疫模型，發(fā)現(xiàn)野生型與 FGL1 敲除小鼠的抗體反應(yīng)無(wú)差異，說(shuō)明 FGL1 不影響常規(guī) T 細(xì)胞輔助的 B 細(xì)胞應(yīng)答；FGL1 敲除小鼠的抗原特異性 IgM 反應(yīng)顯著增強(qiáng)，抗原特異性 B 細(xì)胞數(shù)量明顯增多。

這就表明，FGL1 并非廣譜 B 細(xì)胞抑制劑，而是精準(zhǔn)靶向一類「固有樣 B 細(xì)胞」（Innate-like B cells），這類 B 細(xì)胞主要負(fù)責(zé)對(duì)細(xì)菌多糖等非蛋白抗原的快速應(yīng)答，與自身免疫病中的異常激活密切相關(guān)。不過(guò)，TACI 與 FGL1 的雙基因敲除小鼠中，F(xiàn)GL1 缺失導(dǎo)致的 IgM 增強(qiáng)效應(yīng)則完全消失，F(xiàn)GL1 注射也無(wú)法產(chǎn)生任何抑制效果，證實(shí)TACI 是 FGL1 介導(dǎo) B 細(xì)胞抑制的主要受體。

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既然 FGL1 不阻斷 BAFF/APRIL 的結(jié)合，它是如何抑制 B 細(xì)胞的呢？共聚焦顯微鏡實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng) FGL1 與 TACI 結(jié)合后，TACI 迅速?gòu)?B 細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)的早期內(nèi)體，但并未被溶酶體降解。流式定量?jī)?nèi)化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)GL1 以劑量依賴的方式促進(jìn) TACI 內(nèi)吞。

這有點(diǎn)像一場(chǎng)「調(diào)虎離山」：雖然說(shuō)FGL1 并不與 BAFF/APRIL 正面爭(zhēng)奪結(jié)合位點(diǎn)，而是將 TACI 受體從細(xì)胞表面移除，使其無(wú)法再接收來(lái)自 BAFF/APRIL 的激活信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì) B 細(xì)胞功能的抑制。

不過(guò)，作者也在文中坦言，TACI 受體不僅在 B 細(xì)胞上表達(dá)，活化 T 細(xì)胞等其他細(xì)胞類型也可表達(dá)，因此 FGL1/TACI 通路在 T 細(xì)胞上的潛在調(diào)控作用尚未得到充分探討；其次，F(xiàn)GL1/TACI 在自身免疫疾病以及感染性疾病中的功能意義，仍需進(jìn)一步研究并加以驗(yàn)證。

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總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究顛覆了 TACI 僅為 B 細(xì)胞激活受體的傳統(tǒng)認(rèn)知，將其重新定義為可被抑制性配體結(jié)合的雙向免疫開(kāi)關(guān)，同時(shí)，他們還揭示了一種全新的、不依賴競(jìng)爭(zhēng)性阻斷，而是通過(guò)物理移除受體實(shí)現(xiàn)抑制的調(diào)控范式。最重要的是，該研究為自身免疫病開(kāi)辟了直接靶向 TACI 抑制性通路的原創(chuàng)治療策略，具有重要的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)與臨床轉(zhuǎn)化雙重價(jià)值。

從插隊(duì)青年到耶魯大學(xué) UTC 癌癥研究講席教授，從「冷門(mén)研究」、飽受質(zhì)疑到沃倫 · 阿爾珀特獎(jiǎng)、美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士，從開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)到憾失諾獎(jiǎng)，這可以是一個(gè)勵(lì)志的故事，也可以是一個(gè)充滿遺憾的故事，但陳列平教授卻希望這是一個(gè)「我們要治愈腫瘤，而不是終身服藥」的故事。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.005

參考資料

1. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369. doi:10.1038/70932.

2. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. doi:10.1038/nm730.