【前沿&進展】中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究團隊揭示烈性病原體CCHFV RNA聚合酶結(jié)構(gòu)與活化機制

近年來，埃博拉病毒、尼帕病毒、漢坦病毒等高致病性病原體在全球多地持續(xù)出現(xiàn)，跨境傳播和輸入風(fēng)險不斷增加，對我國生物安全和公共衛(wèi)生體系構(gòu)成潛在威脅。加強烈性病原體的基礎(chǔ)研究、監(jiān)測預(yù)警和藥物防控技術(shù)儲備，已成為維護公共衛(wèi)生安全的重大需求。

克里米亞-剛果出血熱病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV），又稱新疆出血熱病毒，是一種高致病性蟲媒病毒，長期被世界衛(wèi)生組織列為優(yōu)先關(guān)注和重點研究的病原體之一。該病毒具有較高致死率和潛在暴發(fā)風(fēng)險，目前仍缺乏安全有效的特異性抗病毒藥物，相關(guān)防控形勢嚴峻。CCHFV L基因編碼的L蛋白包含RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）核心，是病毒基因組復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，在病毒生命周期中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也是抗病毒藥物研發(fā)的重要靶點。與其他布尼亞病毒目成員相比，CCHFV L蛋白體量更大、結(jié)構(gòu)域組成更復(fù)雜，并具有顯著的構(gòu)象柔性，這些特點長期制約著其高分辨率結(jié)構(gòu)解析。

2026年7月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所高小攀團隊、崔勝團隊聯(lián)合中國科學(xué)院物理研究所朱洪濤團隊和深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部倪冬春團隊，在Cell Discovery在線發(fā)表題為“Structures of the Crimean-Congo hemorrhagic fever virus RNA-dependent RNA polymerase”的研究論文。

本研究以全長CCHFV L蛋白為研究對象，解析了其apo狀態(tài)以及與5' vRNA結(jié)合狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)。研究闡明并定義了一種保守的5' hook結(jié)合模式，揭示了啟動子RNA結(jié)合誘導(dǎo)聚合酶構(gòu)象變化并促進其活化的分子機制。研究團隊還鑒定出兩個此前未被識別的關(guān)鍵氨基酸殘基K1545和E1637，分別命名為布尼亞病毒目中保守的新調(diào)控基序J和K，兩者共同構(gòu)成NTP進入通道的狹窄位點。這一發(fā)現(xiàn)為進一步認識布尼亞病毒聚合酶的底物進入和RNA合成調(diào)控機制提供了新的結(jié)構(gòu)依據(jù)。此外，該研究還表征了一個內(nèi)羅病毒科特有的擴展“pendant”結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域雖然并非啟動子結(jié)合所必需，但可能在RNA合成過程中調(diào)控模板在聚合酶內(nèi)部通道中的移動。這項研究建立了內(nèi)羅病毒科RNA聚合酶的結(jié)構(gòu)框架，深化了對CCHFV RNA合成及其調(diào)控機制的認識，并為潛在抗病毒靶點的發(fā)現(xiàn)和關(guān)鍵技術(shù)平臺的建設(shè)提供了重要支撐，為我國開展應(yīng)急藥物研發(fā)、加強烈性病原體技術(shù)儲備、提升生物安全自主防控能力奠定了堅實基礎(chǔ)。

圖.5′vRNA驅(qū)動CCHFV L聚合酶活化及RNA合成循環(huán)的分子機制

同期，美國明尼蘇達大學(xué)霍梅爾研究所Bin Liu團隊和英國華威大學(xué)Jeremy R. Keown團隊分別在Nature Microbiology和Nature Communications發(fā)表了相關(guān)獨立研究。三項研究從不同角度解析了CCHFV L蛋白的結(jié)構(gòu)、啟動子識別和酶學(xué)功能，共同推進了對CCHFV RNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄機制的認識。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所高小攀研究員、崔勝研究員，中國科學(xué)院物理研究所朱洪濤特聘研究員和深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部倪冬春教授為論文共同通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所李蒙云、朱凱祥、李元昊、王欣越，中國科學(xué)院物理研究所劉亞男和延安大學(xué)尚坤為論文共同第一作者。該研究得到國家科技重大專項、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金及中國博士后科學(xué)基金等項目支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-026-00905-5