廣東
導讀
近日，中國海洋大學醫藥學院、海洋藥物教育部重點實驗室任為武教授課題組在多環西松烷降二萜海洋天然產物全合成方面取得新進展，相關研究成果以“Asymmetric Total Synthesis of (+)-Ineleganolide”（(+)-Ineleganolide的不對稱全合成）為題，發表在國際知名學術期刊Angewandte Chemie International Edition（《德國應用化學》）。
圖1 Ineleganolide的分離工作報道
天然產物結構的復雜性、多樣性與生物活性的特異性，共同賦予其獨特的研究價值，成為推動藥物研發、合成策略創新及生命科學研究的核心驅動力。多環西松烷二萜與降二萜是一類重要的海洋天然產物，軟珊瑚為其最主要的生物來源。該類分子普遍具有高度氧化的復雜稠環骨架，且大多展現出優異的抗腫瘤藥理活性，近三十年來一直是合成領域的前沿研究方向。Ineleganolide是此類天然產物中最具代表性的分子之一，于1999年從軟珊瑚Sinularia inelegans中分離得到，隨后陸續有數個課題組完成對其分離工作（圖1）。生物活性實驗證實，ineleganolide對小鼠白血病細胞系P-388具有顯著的細胞毒作用。從結構層面來看，該分子擁有剛性強、環張力突出的 [6,7,5,5,5] 五環籠型骨架，分子內共包含9個手性中心，其中8個為連續的手性中心，立體化學控制困難，在合成上極具挑戰性。
圖2 (+)-Ineleganolide的創新性合成策略
針對該分子獨特的結構，研究團隊提出了全新的不對稱合成策略：先借助分子內Diels–Alder反應一步構筑 [6,6,6,5,5] 稠合五環母核，再利用環己烷骨架固有環張力驅動環氧化串聯Meinwald重排反應實現擴環，高效構建了目標分子中擁擠的環庚烷骨架（圖2）。依托該創新合成策略，最終團隊僅通過13步線性反應，簡潔高效地完成了 (+)-ineleganolide的不對稱全合成。
圖3 (+)-Ineleganolide的不對稱合成路線
研究團隊從商品化手性原料15出發（圖3），經一鍋法炔丙基鋅試劑加成串聯選擇性TBS保護反應、金催化環化反應、引入OTf基團、Suzuki偶聯反應以及酯縮合反應等5步反應，完成對關鍵底物前體22的制備，隨后經RCM串聯分子內Diels–Alder反應，完成對 [6,6,6,5,5] 稠合五環母核的構建得到中間體23。通過一鍋法Riley氧化串聯Ley氧化反應、選擇性烯丙位氧化反應、還原反應以及消除等4步反應完成了前體10的構建，而后經過環氧化串聯Meinwald重排反應制備關鍵底物31，最后經Saegusa氧化反應及1,4加成反應，成功完成對 (+)-ineleganolide的不對稱全合成。本合成策略步驟精簡高效，且僅包含13步線性轉化，合成過程中的RCM串聯分子內Diels–Alder環加成與環氧化串聯Meinwald重排反應，均生成單一構型產物。該合成路線不僅實現目標分子的高效制備，也為西松烷降二萜天然產物家族的系統成藥性研究提供重要物質基礎。
團隊合影（前排右三為任為武教授）
中國海洋大學為該研究成果的第一通訊單位，醫藥學院任為武教授為通訊作者，醫藥學院韓長宏博士為第一作者。研究工作得到了國家自然科學基金、泰山學者青年專家等項目支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.2110292
來源：中國海洋大學
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