當ADC遇上自身免疫：要殺得更狠，還是調得更準？

過去幾年， ADC 幾乎被等同于腫瘤藥。行業談 ADC ，談的是 HER2 、 TROP2 、 Nectin-4 ，談的是 linker 、 payload 、 bystander effect 和腫瘤殺傷。但如果 ADC 的本質不是抗腫瘤，而是抗體介導的定向遞送，它的邊界就不必止于 oncology 。自身免疫病正在提供一個新的試驗場。

只不過，ADC一旦進入自身免疫，就不能再照搬腫瘤里的“精準化療”邏輯。它要解決的問題不是如何把細胞殺得更狠，而是如何把強效免疫調節作用更精準地送到真正需要被干預的細胞和組織里。這也是這個方向最值得關注的地方：ADC走向自身免疫，不是腫瘤ADC的簡單外延，而是ADC技術本質的一次重新定義——從選擇性殺傷，轉向選擇性免疫調節。

靶向TNFα的自免ADC

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自身免疫治療需要細胞選擇性干預

要理解自免ADC，不能只從ADC本身出發，而要先看自身免疫治療的變化。

過去，自免病治療更多依賴廣譜免疫抑制。糖皮質激素、甲氨蝶呤、環磷酰胺等藥物起效明確，但長期使用會帶來代謝、感染、骨質、內分泌等副作用。后來，治療進入通路阻斷時代：TNF、IL-6、IL-17、JAK、BTK、FcRn等靶點讓治療更精準，但很多藥物仍需要長期給藥，停藥后疾病可能復燃。

現在，前沿方向正在進入第三個階段：細胞選擇性干預，或者說免疫重塑。CD19 CAR-T、B 細胞耗竭、漿細胞靶向、T cell engager、CD38 抗體等路線的升溫，背后都是同一個問題：能不能不只是壓低炎癥水平，而是更深層地處理致病免疫細胞生態？

從廣譜抑制到細胞選擇性干預

這并不是一個抽象概念。許多自身免疫病并非單一炎癥因子異常，而是由自身反應性 B 細胞、長壽命漿細胞、活化T細胞、髓系細胞或組織駐留炎癥細胞共同驅動。Nature Medicine 對 CD19 CAR-T 在難治性自免病中的討論也指出，傳統蛋白類 B 細胞耗竭療法往往需要持續給藥，而更深層的組織B細胞清除，可能是實現長期無藥緩解的一種路徑。

ADC 的機會，正是在這個背景下出現的。它不是孤立的新藥物形式，而是自免治療從長期壓制炎癥走向細胞選擇性重塑的一部分。

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自免ADC有細胞清除和免疫調節兩條路線

自免ADC目前還不是一個成熟賽道，但它已經呈現出兩條不同的技術路線：一條是接近腫瘤ADC的“細胞清除型”，另一條是更適合自免病特征的“免疫調節型”。兩者共享ADC的定向遞送邏輯，但要解決的臨床問題并不一樣。

第一條路線：細胞清除型ADC

細胞清除型ADC更接近傳統腫瘤ADC。它通過抗體識別特定免疫細胞表面抗原，內吞后釋放payload，從而清除目標細胞。理論上，這條路線適合那些疾病機制中存在相對明確致病細胞群的自免疾病，例如自身抗體驅動疾病中的B細胞/漿細胞，或部分由活化T細胞、髓系細胞驅動的組織炎癥。

潛在靶點包括CD19、CD22、CD38、BCMA、SLAMF7、CD74、CD163等。但這條路線的問題也最明顯：自免病里的免疫細胞不是腫瘤細胞。B細胞、漿細胞、T細胞和髓系細胞既可能參與疾病，也承擔正常免疫防御。清除越深，越可能帶來感染、疫苗應答下降和長期免疫缺口。

因此，細胞清除型ADC在自免中的核心問題不是“能不能殺”，而是能不能只清除真正驅動疾病的細胞，而不是廣泛削弱正常免疫系統。

第二條路線：免疫調節型ADC

免疫調節型ADC更值得重點關注。它不以清除細胞為主要目標，而是把糖皮質激素、免疫調節小分子或其他非細胞毒payload定向遞送到特定免疫細胞或炎癥組織中。

這類路線的邏輯是：自免病并不總是需要刪除某類細胞，很多時候更需要調節這些細胞的功能狀態。糖皮質激素就是最典型例子。它在自免和炎癥疾病中非常有效，但長期全身使用會帶來一系列副作用。如果可以通過抗體把激素payload定向送到免疫細胞，就有可能保留抗炎效力，同時降低系統性暴露。因此，自免ADC最有想象力的方向，可能不是更精準地殺細胞，而是更精準地使用強效免疫調節藥物。

和腫瘤ADC相比，自免ADC仍處于非常早期階段。公開可見的臨床項目不多，成熟競爭格局尚未形成。現階段更適合把它理解為ADC技術向免疫炎癥領域的外溢，而不是一個已經驗證的成熟賽道。

主要的自免ADC管線[8]

腫瘤ADC選靶點，看的是腫瘤高表達、正常組織低表達、能否內吞；自免ADC選靶點，則更關注是否表達在真正參與疾病的免疫細胞上，是否支持payload內吞和釋放，是否覆蓋足夠廣的炎癥相關免疫細胞，以及是否不會造成不可接受的廣泛免疫抑制。

LFD-200是一款靶向免疫細胞表面蛋白VISTA的GC-ADC，用于類風濕關節炎治療，于2025年10月進入臨床I期研究。以改造后的糖皮質激素為payload，通過VISTA抗體定向送到免疫細胞，盡量讓抗炎效應發生在更相關的免疫細胞和組織環境中，而不是全身廣泛暴露。食蟹猴數據顯示，5 mpk和20 mpk的LFD-200均能有效降低炎癥細胞因子的釋放，且在臨床相關劑量下不影響皮質醇水平，也不帶來骨質疏松風險。

LFD-200的NHP數據

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臨床定位

介于生物制劑與細胞治療之間的中間方案

如果CAR-T、TCE、單抗、小分子和FcRn等路線都在自免領域快速發展，ADC憑什么有位置？相比CAR-T，ADC更輕、更可規模化，但可能不夠深。CAR-T的優勢是深度清除，有機會帶來長期無藥緩解；劣勢是成本高、制造復雜、需要住院管理，且存在CRS/ICANS風險。自免ADC如果有效，可能更接近常規生物藥給藥，更容易規模化。但它能否實現類似CAR-T的深度免疫重置，還不確定。相比TCE，ADC的免疫激活風險可能更低，但payload風險更突出。TCE通過T細胞重定向清除B細胞或漿細胞，但CRS、免疫激活和T細胞狀態依賴是重要問題。ADC不依賴T細胞重定向，理論上CRS風險可能更低；但它把風險轉移到了payload、linker和靶點窗口上。

自免ADC與其他modality比較

相比傳統單抗，ADC可能更強效，但安全窗口更窄。傳統單抗可開發性成熟，安全性相對可控，但很多時候需要長期給藥，也不一定能深入組織或處理長壽命漿細胞。ADC通過payload增強干預力度，但也因此承擔更高毒性和CMC復雜性。相比小分子或激素，ADC可能降低系統暴露，但成本和便利性有待證明。小分子和激素便宜、方便、起效快，但系統暴露帶來長期副作用。自免ADC的理想狀態，是保留強藥效，降低全身暴露；但它必須證明，更高制造成本、更復雜給藥方式和長期安全監測是值得的。

所以，自免ADC的最佳位置，可能是在傳統生物制劑不夠深、細胞治療又太重的中間地帶，提供一種可規模化的定向免疫干預方案。

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自免ADC不只是換個適應癥

而是換一套開發規則

自免ADC最終能不能成立，不取決于ADC這個名字，而取決于它能否在一套更嚴苛的慢病規則下重新完成藥物工程設計。

腫瘤ADC的邏輯相對直接：找到腫瘤抗原，遞送強細胞毒payload，打開療效和毒性窗口。但自身免疫病沒有那么清晰的“壞細胞”。B細胞、漿細胞、T細胞和髓系細胞既可能參與疾病，也承擔正常免疫功能。靶點過寬，治療就可能變成另一種系統性免疫抑制；靶點過窄，又難以覆蓋疾病異質性。

真正的難點還在遞送和釋放。免疫調節型ADC不是只要“送進去”就夠了，而是要在合適的細胞、合適的位置，釋放合適劑量的payload。釋放太少可能無效，釋放太多又可能帶來系統性免疫抑制。Payload的選擇也必須換一套邏輯。腫瘤ADC常用的強細胞毒payload，未必適合RA、SLE、IBD這樣的慢病場景。自免ADC更可能需要糖皮質激素類payload、免疫調節小分子或低系統毒性的遞送方案。它追求的不是殺得更狠，而是調得更準。

最后，自免ADC還要面對慢病市場的現實問題：是否支持長期或重復給藥，CMC是否穩定，成本是否可控，給藥是否方便，長期安全性是否足夠清楚。所以，自免ADC不是一個單純的靶點故事，而是一場系統工程。抗體、linker、payload、釋放動力學、疾病生物學和臨床需求，必須共同回答一個問題：能否在不造成廣泛免疫抑制的前提下，對真正驅動疾病的免疫環節進行足夠精準、足夠可控的干預。

ADC在腫瘤領域的成功，讓行業習慣于把它理解成精準化療。但如果ADC進入自身免疫病，這個定義需要被改寫。自免ADC真正有價值的地方，不是把細胞毒payload從腫瘤細胞轉移到免疫細胞，而是利用抗體的定位能力，把強效但副作用大的免疫調節藥物送到更應該被調節的細胞或組織環境中。

如果oncology ADC的關鍵詞是選擇性殺傷，那么自免ADC的關鍵詞更可能是選擇性調節。最終決定這個方向能否成立的，不是ADC這個藥物形式，而是它能否證明三件事：把強效免疫藥物遞送到正確細胞；減少不必要的系統性暴露；并在慢病長期治療中建立足夠清晰的安全性和療效證據。

如果答案成立，ADC的邊界就不再只是oncology。它可能成為下一代自身免疫治療中，介于小分子、生物制劑和細胞治療之間的一種新技術形態。

Reference

1. Lifordi Immunotherapeutics.

2. LFD-200, an antibody drug conjugate that selectively delivers a glucocorticoid payload to immune cells, provides sustained anti-inflammatory effects without systemic toxicity in non-human primates.

3. https://www.lifordi.com/news-events#presentations

4. Zhou M, et al. The next frontier in antibody-drug conjugates. 2025.

5. Yaseen AA, et al. Advances and challenges in immunosuppressive antibody-drug conjugates. European Journal of Medicinal Chemistry, 2025.

6. Müller F, et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases. Nature Medicine, 2026.

7. https://mp.weixin.qq.com/s/7IaqO--dPt0S60KZRObvhg