Nat neurosci丨笑到腿軟不是夸張！哈佛團隊揭示催產(chǎn)素介導(dǎo)社交誘因引發(fā)猝倒的環(huán)路機制

對發(fā)作性睡病患者而言，與朋友開懷大笑、重逢的喜悅或品嘗美食時的滿足感，都可能觸發(fā)猝倒，這是一種突發(fā)的、短暫的肌肉無力發(fā)作。

長期以來，正向情緒為何會引發(fā)肌肉癱瘓一直是睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的未解之謎。

2026年7月14日，哈佛醫(yī)學(xué)院Thomas E. Scammell教授與Carrie E. Mahoney教授團隊在《Nature Neuroscience》上發(fā)表研究“Oxytocin promotes socially triggered cataplexy”。

本研究利用發(fā)作性睡病模型小鼠，證實親社會神經(jīng)肽催產(chǎn)素可通過激活中樞杏仁核內(nèi)表達催產(chǎn)素受體的 GABA 能神經(jīng)元，抑制腦干中維持肌張力的關(guān)鍵核團，進而介導(dǎo)社交接觸與獎賞刺激誘發(fā)的猝倒發(fā)作，明確了情緒信號轉(zhuǎn)化為運動調(diào)控的核心神經(jīng)通路，為猝倒的臨床干預(yù)提供了全新靶點。

社交與獎賞刺激誘發(fā)猝倒，且依賴催產(chǎn)素信號

猝倒是發(fā)作性睡病的特征性癥狀，指突發(fā)的肌張力喪失，多由強烈正向情緒觸發(fā)，且絕大多數(shù)發(fā)生在社交場景中。

研究首先采用社交隔離 - 重聚測試（SIRT），在 orexin 基因敲除的發(fā)作性睡病模型小鼠中驗證。結(jié)果顯示，群居小鼠的猝倒發(fā)作次數(shù)約為獨居小鼠的 2 倍；與同窩小鼠分離后重聚的 20 分鐘內(nèi)，成年雌雄小鼠的猝倒次數(shù)均顯著高于基線期，幼年雄性小鼠也呈現(xiàn)相同趨勢。

隨后通過腹腔注射催產(chǎn)素受體激動劑Carbetocin驗證催產(chǎn)素的作用。結(jié)果顯示，Carbetocin可劑量依賴性增加小鼠的猝倒次數(shù)與持續(xù)時間；提前給予催產(chǎn)素受體拮抗劑 L368899 則能完全阻斷這一效應(yīng)。在社交重聚實驗中，催產(chǎn)素拮抗劑同樣可完全阻斷重聚誘發(fā)的猝倒增加。

因此，催產(chǎn)素是社交誘發(fā)猝倒的關(guān)鍵分子，激活誘發(fā)猝倒，阻斷預(yù)防猝倒。

中樞杏仁核 OTR 神經(jīng)元在猝倒前特異性激活

中樞杏仁核（CeA）是大腦處理情緒信號、調(diào)控應(yīng)激與獎賞反應(yīng)的關(guān)鍵核團，也是催產(chǎn)素作用的重要靶點。

研究利用GRAB 催產(chǎn)素?zé)晒鈧鞲衅鹘Y(jié)合光纖光度記錄，直接檢測小鼠 CeA 內(nèi)的催產(chǎn)素濃度變化。結(jié)果顯示，社交鼻觸接觸時 CeA 催產(chǎn)素水平顯著上升，且在猝倒發(fā)作前 12 秒左右，催產(chǎn)素信號已出現(xiàn)明顯升高。

為明確催產(chǎn)素的作用靶點，研究聚焦CeA 中表達催產(chǎn)素受體的 GABA 能神經(jīng)元（CeA-OTR）。通過腦片全細(xì)胞膜片鉗記錄證實，外源性催產(chǎn)素可直接興奮多數(shù) CeA-OTR 神經(jīng)元，升高其放電頻率并使膜電位去極化。社交接觸、巧克力獎賞接觸均可激活 CeA-OTR 神經(jīng)元；在社交或巧克力誘發(fā)的猝倒發(fā)作前，CeA-OTR 神經(jīng)元活動同樣顯著升高，提示這類神經(jīng)元的激活與猝倒發(fā)作高度相關(guān)。

CeA-OTR 神經(jīng)元是猝倒調(diào)控的關(guān)鍵功能節(jié)點

研究結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)與光遺傳學(xué)手段，驗證 CeA-OTR 神經(jīng)元的功能。

室旁核（PVH）是大腦分泌催產(chǎn)素的主要核團，其向 CeA 發(fā)出密集的催產(chǎn)素能投射。光激活 PVH→CeA 的催產(chǎn)素能神經(jīng)末梢，可劑量依賴性增加小鼠猝倒次數(shù)，且該效應(yīng)可被催產(chǎn)素受體拮抗劑阻斷。化學(xué)激活 CeA-OTR 神經(jīng)元可顯著增加小鼠自發(fā)猝倒的次數(shù)與時長；在給予巧克力的獎賞條件下，小鼠基礎(chǔ)猝倒水平升高，化學(xué)激活未進一步增加，推測存在天花板效應(yīng)。反之，化學(xué)抑制 CeA-OTR 神經(jīng)元可完全阻斷社交重聚與巧克力獎賞誘發(fā)的猝倒增加。

因此，CeA-OTR 神經(jīng)元是社交與獎賞誘發(fā)猝倒的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點。

CeA-OTR→vlPAG 通路介導(dǎo)猝倒的環(huán)路機制

vlPAG：腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，腦干中維持肌張力、抑制REM睡眠期失張力的核心核團。

為明確 CeA-OTR 神經(jīng)元調(diào)控肌張力的下游通路，研究通過順行神經(jīng)示蹤繪制其全腦投射圖譜。

結(jié)果顯示， CeA-OTR 神經(jīng)元向腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）與相鄰的外側(cè)腦橋被蓋（LPT）發(fā)出大量投射。進一步通過光遺傳學(xué)輔助環(huán)路作圖（CRACM）結(jié)合腦片記錄證實，CeA-OTR 神經(jīng)元通過 GABA 能突觸，直接抑制 vlPAG 中向腦橋下緣背側(cè)被蓋核（SLD）投射的神經(jīng)元。在體光激活 CeA-OTR→vlPAG 投射可顯著增加猝倒；反之，用光抑制該通路可顯著減少巧克力與催產(chǎn)素激動劑誘發(fā)的高幅度猝倒。

因此，社交刺激觸發(fā) PVH 催產(chǎn)素釋放，激活 CeA-OTR 神經(jīng)元，進而抑制 vlPAG 的肌張力維持功能，最終誘發(fā)猝倒。

全文總結(jié)

本研究從發(fā)作性睡病猝倒的社交場景特征出發(fā)，系統(tǒng)闡明了催產(chǎn)素 - 中樞杏仁核 - 腦干通路在情緒誘發(fā)猝倒中的核心作用，首次鑒定出 CeA-OTR 這一特異性神經(jīng)元亞群，填補了猝倒神經(jīng)機制中情緒輸入與運動輸出之間的關(guān)鍵空白。

傳導(dǎo)環(huán)節(jié)

核心物質(zhì) / 細(xì)胞

作用效果

情緒刺激

催產(chǎn)素釋放

激活中樞杏仁核特異神經(jīng)元

中樞調(diào)控

CeA-OTR 神經(jīng)元

抑制腦干肌張力維持核團

軀體輸出

腦干肌弛緩?fù)芳せ?/p>

清醒狀態(tài)發(fā)生猝倒

小編寄語：

“笑到腿軟”對大多數(shù)人來說是一個夸張的修辭，但對發(fā)作性睡病患者而言，它可能意味著在快樂時刻突然癱倒在地，尷尬、危險、無法控制。

該研究為發(fā)作性睡病猝倒的臨床干預(yù)提供了全新靶點，靶向 CeA-OTR 神經(jīng)元及其下游通路的藥物有望成為新一代抗猝倒治療方案；同時提示催產(chǎn)素受體拮抗劑在高催產(chǎn)素狀態(tài)下的猝倒防控潛力，也為其他情緒相關(guān)運動障礙疾病的機制研究與治療開發(fā)提供了參考方向。

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02352-7

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