全球首款泛 PI3K/mTOR 抑制劑獲批，填補 PIK3CA 野生型乳腺癌治療空白

當?shù)貢r間 7 月 14 日，Celcuity 公司宣布，美國 FDA 已批準吉達利塞（Gedatolisib）上市，用于治療激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體 2 陰性（HER2-）、PIK3CA 野生型局部晚期或轉移性乳腺癌。

Celcuity 新聞稿指出，吉達利塞是首個且唯一一個獲得FDA批準、可同時抑制所有I類PI3K亞型（α、β、δ、γ）以及mTOR復合物mTORC1和mTORC2的療法。

在乳腺癌當中，HR+/ HER2-亞型是占比較高的分型之一，此類晚期患者當前的標準方案通常為內分泌治療聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑。該組合方案雖然延長了患者的腫瘤控制時間，但長期用藥后，不可避免地會出現(xiàn)治療耐藥。研究證實，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路過度激活是誘發(fā)內分泌治療耐藥出現(xiàn)的重要機制之一。

現(xiàn)階段已上市的靶向 PAM 通路的藥物中，許多僅作用于 PAM 通路單一靶點，治療效果有限。Celcuity 公司的 Gedatolisib 具備獨特的抑制特性，可同時抑制 I 類全部四種 PI3K 亞型以及 mTORC1、mTORC2，實現(xiàn)對 PAM 通路的全面阻斷，這樣有望最大程度規(guī)避單靶點藥物帶來的代償性交叉激活問題，達到從機制層面克服內分泌療法耐藥難題。

臨床前研究與早期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與各類單靶點 PAM 通路抑制劑不同，Gedatolisib 對 PIK3CA 突變型、野生型乳腺癌腫瘤細胞，均可展現(xiàn)同等強效的抑制活性與細胞殺傷作用。相較阿培利司、卡匹色替、依維莫司，Gedatolisib 臨床前藥效與細胞殺傷活性更優(yōu)。

此次獲批主要基于 III 期 VIKTORIA-1 臨床研究中 PIK3CA 野生型受試者隊列的數(shù)據(jù)。該研究采用預設分層研究，依據(jù)患者 PIK3CA 基因狀態(tài)劃分為突變、野生型兩大獨立隊列開展評估。其中， PIK3CA 突變型患者采用 3:3:1 隨機分組設計，分為 Gedatolisib + Palbociclib（哌柏西利）+Fulvestrant （氟維司群）三聯(lián)方案組、Gedatolisib+Fulvestrant 雙聯(lián)方案組、Palbociclib+Fulvestrant 標準對照組，主要終點為無進展生存期(PFS)。

VIKTORIA-1 研究數(shù)據(jù)顯示，Gedatolisib三聯(lián)治療組的中位 PFS 為 9.3 個月，而氟維司群單藥治療組為 2.0 個月，PFS 相差 7.3 個月（HR=0.24；95% CI：0.17-0.35；p<0.0001）。Gedatolisib三聯(lián)療法的客觀緩解率（ORR）為32%，而氟維司群單藥治療的 ORR 僅為 1%；中位緩解持續(xù)時間（DOR）為 17.5個月。

截圖來源：Insight 數(shù)據(jù)庫

Gedatolisib雙聯(lián)療法的中位 PFS 為7.4個月，而氟維司群單藥治療的 PFS 為2.0個月，較前者提高了5.4個月（HR=0.33；95% CI：0.24-0.48；p<0.0001）。Gedatolisib 雙聯(lián)療法的 ORR 為 28%，中位 DOR 為 12.0個月。由于氟維司群單藥治療僅有 1 例客觀緩解，因此無法確定其中位 DOR。

此外，Celcuity 還計劃于 2026 年第三季度向美國 FDA 提交 Gedatolisib 的補充新藥申請（sNDA），用于治療 HR+/HER2-、PIK3CA 突變的局部晚期或轉移性乳腺癌，這些患者此前至少接受過一線內分泌治療。該申請基于VIKTORIA-1 III 期臨床試驗突變隊列的結果，該研究結果已在 2026 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上以最新研究摘要的形式進行了口頭報告。

同用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌、靶向 PAM 通路的已上市藥物均為單節(jié)點抑制劑，包括選擇性 PI3Kα 抑制劑阿培利司、伊那利塞，AKT 抑制劑卡匹色替以及 mTOR 抑制劑依維莫司，上述藥物僅針對通路單一靶點，且大多僅獲批用于 PIK3CA 突變患者；吉達利塞是目前全球唯一獲批、可同時抑制全部 I 類 PI3K 亞型與 mTORC1/mTORC2 的泛通路抑制劑，適配 PIK3CA 野生型人群。在研管線中，多款泛 PI3K/mTOR 雙重抑制劑如 DS-7423、GDC-0084 僅推進至 I 期臨床，暫未開展乳腺癌 III 期注冊研究，暫無同機制競品進入后期開發(fā)階段。

來源：Insight 數(shù)據(jù)庫

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