北京
近年來，蜱傳病毒（tick-borne viruses）引發的人獸共患病已成為全球公共衛生領域的重要關注對象。內羅病毒（Nairovirus）是一類重要的蜱傳病毒，克里米亞-剛果出血熱病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV）是其代表成員。由于其較高的致病性和流行風險，CCHFV已被世界衛生組織列為重點關注的新發病原體之一。然而，目前針對內羅病毒感染尚缺乏特異性抗病毒藥物，其復制調控機制仍有諸多關鍵科學問題亟待闡明。
核蛋白（Nucleoprotein，NP）是病毒復制過程中不可缺少的關鍵蛋白，負責包裹病毒基因組RNA并形成核糖核蛋白復合物（Ribonucleoprotein, RNP）。然而，除了經典的RNA包裹功能外，NP是否還具有其他調控RNA命運的功能一直缺乏深入研究。
近日，中山大學生物安全學院孫力濤教授與首都醫科大學吳燕教授團隊合作，在PNAS 期刊發表了題為《Structural Insights into the Nairovirus Nucleoprotein Endonuclease Activity》的研究論文。該研究以內羅病毒屬的塔城蜱病毒1（Tacheng tick virus 1，TcTV1）為研究對象，解析了其核蛋白的原子分辨率結構，揭示了NP此前未被發現的核酸內切酶活性及其作用機制，并進一步篩選鑒定出具備雙重抑制作用的小分子化合物。由于相關功能域在內羅病毒中高度保守，該研究不僅為理解內羅病毒RNA選擇與命運調控機制提供了新的理論框架，也為開發廣譜抗內羅病毒藥物奠定了結構基礎。
圖1 TcTV1 NP與核酸復合物結構
研究團隊首先系統分析了TcTV1 NP的核酸結合與RNP組裝特性。結果表明，雖然NP對核酸的識別缺乏序列特異性，但在與核酸分子結合后會發生顯著構象重排，進而驅動自身聚合并形成以四聚體為核心結構單元的RNP復合物，為病毒RNP的組裝提供結構基礎。進一步研究發現，TcTV1 NP除經典的RNA包裹功能外，還具有獨特的內源性核酸內切酶（Endonuclease）活性。生化實驗顯示，該酶活性具有獨特的非金屬離子依賴性，并對底物結構表現出高度的選擇性。它能夠高效切割非結構化的單鏈RNA（ssRNA），而對具有穩定二級結構的RNA則幾乎不發生剪切，提示NP能夠根據RNA結構特征選擇性調控RNA的命運。
圖2 病毒復制過程中RNP的組裝模式圖
機制研究進一步揭示，NP的莖部結構域（Stalk domain）是協調其多重功能的關鍵結構樞紐。該結構域不僅參與RNA結合與NP寡聚化，還共同構成RNA進入核酸酶活性位點的通道，從而影響RNA底物的命運。這種由NP介導的RNA識別與分選機制，是內羅病毒復制調控的關鍵環節。基于上述發現，研究團隊進一步開展了靶向NP的小分子篩選工作，成功鑒定出一種具備雙重作用模式的小分子抑制劑。該化合物既能夠阻斷NP與RNA的結合，又能夠抑制其核酸內切酶活性，從而協同干擾NP發揮生物學功能。鑒于該功能位點在不同內羅病毒中高度保守，這一發現為開發廣譜抗內羅病毒藥物提供了新的潛在靶點。綜上，本研究揭示了內羅病毒核蛋白兼具RNA包裹和RNA降解雙重功能，提出了NP介導RNA命運調控的新機制，拓展了人們對內羅病毒復制調控策略的認識，為深入理解內羅病毒生物學特性提供了新的視角，也為靶向NP的廣譜抗病毒藥物研發奠定了理論基礎。
本文轉載自：中山大學生物安全學院
本期編輯：木木
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