北京
近日，中國科學院上海藥物研究所宮麗崑研究員團隊聯合華東師范大學李洪林教授團隊、軍事醫學研究院趙光宇研究員團隊和中國食品藥品檢定研究院耿興超研究員等，在國際學術期刊Zoological Research發表題為“AI-aided design of multi-epitope peptide vaccine elicits cellular and humoral immunity to broad Omicron subvariants”的研究論文。
在前期建立的多肽疫苗設計平臺基礎上（Cell Discovery, 2022），研究團隊進一步整合AI輔助表位預測、人源T細胞受體（TCR）分析及人源化動物模型驗證，建立了一套聯合T/B細胞表位的多肽疫苗設計與評價策略。以XBB.1.5受體結合域（RBD）為靶標設計的候選多肽可同時誘導體液和細胞免疫應答，并對多種Omicron亞變體展現出交叉保護潛力，為應對抗原多樣性病原體的多肽疫苗研發提供了新思路。
多肽疫苗開發技術路線
SARS-CoV-2持續進化，Omicron及其亞變體不斷積累突變，導致既往感染或疫苗接種建立的免疫保護逐漸減弱。多肽疫苗因具有設計靈活、可快速更新等優勢，是應對快速變異病原體的重要平臺。然而，目前多數候選多肽疫苗主要聚焦單一類型表位，難以同時誘導高水平中和抗體和T細胞免疫應答。
針對這一挑戰，研究團隊系統分析18種Omicron亞變體RBD序列，綜合評估T細胞表位、B細胞表位、序列保守性及結構特征等多維指標，篩選獲得兩條來源于XBB.1.5 RBD的候選多肽LY54-XBB和P67-XBB。進一步結合COVID-19患者來源TCR數據庫及TCR-pMHC相互作用分析發現，兩條多肽均具有廣泛的T細胞識別潛能，其中P67-XBB表現出更明顯優勢。
在小鼠和非人靈長類動物模型中，兩條候選多肽制備的納米乳劑展現出良好免疫原性，可誘導針對多種Omicron亞變體的RBD特異性結合抗體、hACE2-RBD阻斷抗體和假病毒中和抗體，同時激發以IFN-γ、IL-2和TNF-α為主的Th1型細胞免疫應答。值得注意的是，LY54?XBB與P67?XBB聯合免疫在體液和細胞免疫層面均優于單用組。
BA.5活病毒攻毒實驗表明，聯合免疫能夠顯著降低HLA-A2/DR1-hACE2人源化轉基因小鼠肺部病毒載量，并有效減輕肺組織病理損傷。此外，COVID-19康復者來源的PBMC離體刺激實驗進一步證實，兩條候選多肽均可誘導抗原特異性的CD4+和CD8+T細胞應答。
該研究建立了一套融合表位預測、結構分析、人源TCR驗證及實驗評價的聯合T/B表位多肽疫苗研發流程，實現了中和抗體表位與T細胞表位的協同設計和功能驗證。該策略不僅為開發針對SARS-CoV-2變異株的加強疫苗提供了候選方案，也為其他高變異病原體疫苗研發提供了可推廣的技術框架。
上海藥物所與南京中醫藥大學聯合培養碩士生張凱、華東師范大學博士生王港澳、上海藥物所劉婷婷博士、軍事醫學科學院李敏博士為論文共同第一作者。上海藥物所宮麗崑研究員和龍益如副研究員、中國食品藥品檢定研究院耿興超研究員、軍事醫學研究院趙光宇研究員為論文共同通訊作者。該研究獲得了中國科學院戰略性先導科技專項、國家重點研發計劃和國家自然科學基金等項目的支持。
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