上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
神經退行性疾病的特點是中樞神經系統（CNS）中神經元的進行性丟失以及異常蛋白質聚集。在這些疾病相關的病理蛋白中，TDP-43已成為肌萎縮側索硬化癥（ALS，俗稱漸凍癥）和具有 TDP-43 病理特征的額顳葉變性的重要致病因素，且在家族性和散發性 ALS 中均發現了 TDP-43 編碼基因（TARDBP）的常染色體顯性突變。此外，TDP-43 病理表現還見于多種其他神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病及相關癡呆癥，這表明 TDP-43 可能是一個潛在的共同治療靶點。
2026 年 7 月 3 日，亞利桑那大學Wang Xiaolong團隊在Nature Aging期刊發表了題為：Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice 的研究論文。
該研究表明，靶向TDP-43蛋白的低復雜性結構域（LCD）中的保守區域，具有神經保護作用，可延長肌萎縮側索硬化癥（ALS）小鼠的生存期，并增強 iPSC 來源的人類 ALS 運動神經元的神經元功能。
編碼TDP-43蛋白的TARDBP基因的常染色體顯性突變，可導致肌萎縮側索硬化癥（ALS），而 TDP-43 病理改變是多種衰老相關神經退行性疾病的標志性特征。盡管 TDP-43 具有致病作用，但缺乏安全有效的靶向 TDP-43 神經毒性的分子，使得有效療法仍十分有限。
在這項最新研究中，研究團隊發現，第 320–340 位氨基酸殘基構成的保守 α 螺旋區域（簡稱 CR）是 TDP-43 神經毒性的可干預靶點。CR 的缺失可顯著抑制 TDP-43 誘導的神經元死亡。
研究團隊通過基于結構的虛擬篩選，鑒定出了XL20，這是一種可穿越血腦屏障的小分子，能夠結合 CR 并發揮神經保護作用，同時不影響 TDP-43 的剪接活性。XL20 可減輕 TDP-43 p.Ala315Thr ALS 小鼠模型的運動神經元丟失、延長其生存期，并增強 p.Gln331Lys 誘導多能干細胞來源的人類 ALS 運動神經元的神經元功能。
從機制上來說，靶向 TDP-43 的低復雜性結構域（LCD）中的保守區域（CR）可抑制 TDP-43 的線粒體定位并恢復線粒體功能，該作用可能通過液-液相分離（LLPS）實現。
總的來說，該研究揭示了 CR 是 TDP-43 相關神經退行性疾病的治療靶點，并支持將靶向 CR 的小分子作為候選治療藥物。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01166-3
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