Nature重磅：亨廷頓病的運(yùn)動(dòng)缺陷，源于皮層抑制失衡！UCSD揭示皮層去抑制重塑改善亨廷頓病運(yùn)動(dòng)表型

亨廷頓病是一種讓人逐漸喪失運(yùn)動(dòng)控制能力的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，至今尚無根治方法。換著想要平穩(wěn)邁步，手腳卻不受控制地抖動(dòng)、拖拽，連簡單的行走都變得異常艱難。

最新研究發(fā)現(xiàn)，這種運(yùn)動(dòng)失控的根源，可能在于大腦運(yùn)動(dòng)皮層里三類抑制性神經(jīng)元的失衡。

2026年7月1日，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Takaki Komiyama教授團(tuán)隊(duì)、德國馬克斯?普朗克生物智能研究所Irina Dudanova團(tuán)隊(duì)等合作，在《Nature》上發(fā)表研究“Restoring cortical disinhibition improves Huntington’s disease phenotypes”。

本研究以亨廷頓病模型小鼠為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)血管活性腸肽陽性抑制性神經(jīng)元（VIP-INs）活動(dòng)下調(diào)、生長抑素 / 小清蛋白陽性抑制性神經(jīng)元過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)紋狀體投射神經(jīng)元功能低下；通過光遺傳學(xué)靶向激活 VIP-INs 可恢復(fù)皮層環(huán)路平衡，持久改善模型小鼠的運(yùn)動(dòng)缺陷，為亨廷頓病干預(yù)提供了全新環(huán)路靶點(diǎn)。

亨廷頓病小鼠存在亞型特異性的皮層環(huán)路異常

首先，研究者采用在體雙光子鈣成像技術(shù)，結(jié)合電動(dòng)梯子行為任務(wù)，在 R6/2 亨廷頓病模型小鼠中縱向追蹤了運(yùn)動(dòng)皮層三類抑制性神經(jīng)元與皮質(zhì)紋狀體投射（CStr）神經(jīng)元的活動(dòng)變化。行為學(xué)上，模型小鼠表現(xiàn)出進(jìn)行性加重的后肢拖拽、步態(tài)節(jié)律紊亂、步頻下降、邁步軌跡偏移等運(yùn)動(dòng)缺陷。

神經(jīng)元層面，VIP-INs 幾乎完全喪失運(yùn)動(dòng)相關(guān)的活動(dòng)增強(qiáng)，甚至在運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)抑制；生長抑素（SST）、小清蛋白（PV）陽性抑制性神經(jīng)元?jiǎng)t在運(yùn)動(dòng)中異常興奮。與之對(duì)應(yīng)，向紋狀體傳輸運(yùn)動(dòng)指令的 CStr 興奮性神經(jīng)元，運(yùn)動(dòng)相關(guān)活動(dòng)顯著降低。也就是說，本該在運(yùn)動(dòng)時(shí)解除對(duì)興奮性神經(jīng)元壓制的 VIP-INs 功能失靈，另外兩類抑制性神經(jīng)元過度抑制了運(yùn)動(dòng)皮層的輸出。該現(xiàn)象在疾病全程持續(xù)存在，并在更接近人類病程的 zQ175DN 敲入模型中得到驗(yàn)證。

因此，亨廷頓病中VIP-INs失能、SST/PV-INs失控，導(dǎo)致皮層輸出被過度抑制。

皮層抑制環(huán)路紊亂在不同行為中具有普適性

為排除任務(wù)特異性干擾，研究者在自發(fā)轉(zhuǎn)輪范式中結(jié)合半監(jiān)督深度學(xué)習(xí)行為分類方法，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論。結(jié)果顯示，R6/2 小鼠自發(fā)活動(dòng)時(shí)長進(jìn)行性減少，靜止時(shí)間相應(yīng)增加。

正常小鼠的 VIP-INs 在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)活動(dòng)升高、靜止時(shí)降低；而模型小鼠的 VIP-INs 呈現(xiàn)完全相反的狀態(tài)依賴模式，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)時(shí)活動(dòng)更低，轉(zhuǎn)入靜止時(shí)反而升高。SST-INs 和 PV-INs 則在行走、理毛、肢體抽動(dòng)等各類主動(dòng)運(yùn)動(dòng)中均異常高激活，靜止?fàn)顟B(tài)下與正常小鼠無顯著差異。且異常程度與運(yùn)動(dòng)速度無關(guān)，證明這是疾病本身的環(huán)路病理，而非運(yùn)動(dòng)能力下降的繼發(fā)結(jié)果。

因此，皮層抑制性環(huán)路的失衡普遍存在于各類主動(dòng)行為中，是疾病的核心病理。

靶向激活 VIP-INs 可持久改善運(yùn)動(dòng)功能

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者采用光遺傳學(xué)技術(shù)靶向激活運(yùn)動(dòng)皮層 VIP-INs，驗(yàn)證其干預(yù)價(jià)值。0.7 mW 的刺激強(qiáng)度，可將模型小鼠 VIP-INs 活動(dòng)恢復(fù)至正常生理水平。

急性刺激可輕度提升 CStr 神經(jīng)元活動(dòng)；持續(xù)數(shù)周的隔日重復(fù)刺激則產(chǎn)生累積效應(yīng)：即使在無光照試次中，CStr 神經(jīng)元活動(dòng)也能回升至接近正常水平。行為學(xué)上，重復(fù)激活 VIP-INs 顯著減少模型小鼠后肢拖拽，提升步態(tài)規(guī)律性、步頻與邁步直線性。更關(guān)鍵的是，運(yùn)動(dòng)改善并不局限于刺激時(shí)段，停止刺激后 2-4 天的隨訪測(cè)試中療效依然穩(wěn)定。

因此，短暫的靶向干預(yù)可通過促進(jìn)皮層環(huán)路可塑性，帶來長期功能改善。

一張圖看懂：亨廷頓病皮層環(huán)路如何失控？

綜上，本研究系統(tǒng)刻畫了亨廷頓病中運(yùn)動(dòng)皮層抑制性環(huán)路的亞型特異性病理特征，明確了 VIP-INs 功能低下作為上游調(diào)控節(jié)點(diǎn)的核心作用，為亨廷頓病及同類神經(jīng)退行性疾病的環(huán)路治療提供了核心實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

正常環(huán)路

運(yùn)動(dòng)時(shí)，VIP-INs激活 → 抑制SST/PV-INs → CStr神經(jīng)元去抑制 → 正常運(yùn)動(dòng)輸出

亨廷頓病環(huán)路

VIP-INs幾乎失能 → SST/PV-INs過度興奮 → CStr神經(jīng)元被抑制 → 運(yùn)動(dòng)指令傳不出去 → 后肢拖拽、步態(tài)紊亂

光遺傳干預(yù)

靶向激活VIP-INs → 恢復(fù)對(duì)SST/PV-INs的抑制 → CStr神經(jīng)元被去抑制 → 運(yùn)動(dòng)功能改善

小編寄語：

亨廷頓病是單基因疾病，但直接修復(fù)突變基因目前仍是巨大挑戰(zhàn)。

而本研究展示了一條曲線救國的道路：修復(fù)基因突變導(dǎo)致的環(huán)路失衡。這為其他神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥）的環(huán)路治療提供了范式。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10671-9

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