從受體拮抗到源頭抑制：抗醛固酮策略在慢性心衰管理中的演進與展望

*僅供醫學專業人士閱讀參考

本文系統梳理醛固酮在慢性心力衰竭發生發展中的多維度致病作用，并探討靶向該通路干預策略在臨床實踐中的應用現狀、現存局限與展望。

心力衰竭（心衰）是各類心血管疾病發展的終末階段之一，也是當前全球范圍內致死率高、再住院率高、醫療負擔重的重要公共衛生問題。隨著人口老齡化加速、冠心病和高血壓等基礎疾病患病人數持續增加，心衰防治形勢愈發嚴峻。越來越多研究表明，神經-內分泌激活是驅動心衰的持續進展的關鍵因素。其中，醛固酮作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的重要終末效應分子，不僅參與水鈉潴留和容量負荷增加，還深度介入心肌纖維化、炎癥反應、氧化應激及血管損傷。在這一背景下，重新認識醛固酮在心衰發生發展中的作用，并梳理靶向醛固酮通路的治療進展，對于優化慢性心衰管理、改善患者預后具有重要現實意義。

心衰的流行病學及預后：沉重的疾病負擔

心衰是全球性重大公共衛生挑戰。研究顯示，全球心衰患者約5600萬例，2010-2019年患病率增長29%[1，2]，預計這一上升趨勢將持續至2050年[3]。心衰患者預后極差，1年、3年和5年死亡率分別為15%～30%、30%～50%和50%～75%[4]，且因反復住院形成“住院-出院-再住院”的惡性循環，給患者家庭和社會醫療體系帶來沉重負擔。

我國心衰疾病負擔尤為嚴峻。2023年我國心衰患者約1430萬例，較1990年增長208.4%[5]；且年齡標準化患病率為677.0/10萬，為全球水平（641.3/10萬）的1.06倍[5]。我國心衰患病率隨年齡增長急劇攀升，25～64歲、65～79歲及≥80歲人群分別為0.57%、3.86%和7.55%[5，6]。我國心衰患者出院后1年及3年全因死亡率分別高達13.7%和28.2%[7]，1年再住院率亦達13.4%～20.0%[8]。在經濟負擔方面，我國心衰患者年均住院費用達到29746元/人[6]。可見，我國心衰呈現高患病率、高死亡率、高住院率及高經濟負擔的特征，防控形勢極為緊迫。

醛固酮的生理作用及其對心衰預后的影響

醛固酮是由腎上腺皮質球狀帶分泌的鹽皮質激素，其分泌主要受腎素-血管緊張素系統、血鉀水平和促腎上腺皮質激素等調控。生理狀態下，醛固酮通過作用于腎臟遠曲小管和集合管的鹽皮質激素受體（MR），促進鈉離子和水的重吸收、鉀離子和氫離子的排泄，從而維持血容量、血壓和電解質平衡[9-12]。除腎臟外，MR還廣泛分布于心肌、血管平滑肌、血管內皮細胞、成纖維細胞及炎癥細胞中，這意味著醛固酮的作用并不僅局限于水鈉代謝，還涉及心血管結構和功能調控[9-12]。

RAAS過度激活是慢性心衰的重要病理基礎之一。心輸出量降低、腎灌注不足疊加交感神經興奮，共同促使腎素分泌增加，進而導致血管緊張素Ⅱ和醛固酮合成增多。在病程早期，RAAS激活有助于維持血壓和重要器官灌注，具有一定代償意義；然而，若醛固酮水平持續異常升高，其角色將從維持內環境穩態的“調節激素”，轉變為介導多器官損傷的“致病因子”，其具體表現為[9-12]：

• 水鈉潴留加重，增加循環血容量和心臟前負荷；

• 影響心肌離子通道，增加復極離散度和心律失常風險；
  

• 激活MR，促進心肌肥厚、纖維化，導致心臟功能障礙；
  

• 導致活性氧生成增加，引發氧化應激并激活炎癥通路，損傷內皮功能；
  

• 通過影響腎臟血流動力學和直接損傷腎臟導致腎功能惡化。

越來越多的臨床研究證實，醛固酮水平升高與慢性心衰患者的不良結局密切相關。一項前瞻性研究證實，在慢性心衰患者中，醛固酮水平升高是全因死亡風險增加的獨立預測因子。該研究顯示，相較于最低三分位組人群，醛固酮水平最高三分位組患者全因死亡風險升高119%（95%CI：1.23-3.93；P=0.008）[13]。針對急性失代償性射血分數降低的心衰（HFrEF）住院患者的研究發現，即便接受標準化治療，患者住院期間醛固酮水平仍明顯升高，并在出院后24周長期維持在高位。進一步分析顯示，血清醛固酮水平與出院后更差的結局相關，與最低四分位組相比，最高四分位組患者全因死亡風險增加49%（95%CI：1.11-1.99），心血管死亡或心衰再住院風險增加40%（95%CI：1.11-1.78）[14]。

在射血分數保留的心衰（HFpEF）患者中，醛固酮水平升高同樣與預后不佳高度相關。國內的一項研究發現，在HFpEF患者中，醛固酮水平升高與全因死亡和心衰再住院風險增加相關[15]。隨著血清醛固酮水平升高，HFpEF患者左心室質量（P=0.001）、左心室質量指數（P=0.001）、相對室壁厚度（P=0.011）及左室后壁厚度（P<0.001）均顯著增加；且無論性別如何，較高的醛固酮水平均與左心室向心性肥厚呈正相關，提示醛固酮介導的促肥厚效應可能是左心室心肌結構改變的潛在通路之一[16]。這些證據共同表明，醛固酮不僅是RAAS活化的生物標志物，更是決定各類型心衰進展和預后的關鍵效應分子。

多通路協同致損：醛固酮促進慢性心衰進展的機制

基因組與非基因組通路共同介導損傷

醛固酮的生物學效應可通過經典基因組通路和快速非基因組通路實現。經典通路中，醛固酮與胞質內MR結合后發生核轉位，調控一系列靶基因轉錄，導致離子轉運蛋白、炎癥因子和纖維化相關分子的表達改變。該過程通常需要數小時到數天[11，17]。除經典基因組通路外，醛固酮還可通過快速非基因組機制介導心血管損傷，包括促進活性氧生成、激活細胞外信號調節激酶（ERK）通路、誘導細胞內鈣超載等。這些過程發生迅速，能夠在短時間內改變細胞收縮、舒張和代謝狀態，并參與心律失常、心肌損傷和血管功能障礙的形成[11]。

圖：醛固酮經基因組通路與非基因組通路發揮作用示意圖[11]

水鈉潴留與容量負荷過重

醛固酮最經典的作用靶器官是腎臟。其作用于遠曲小管和集合管，增加上皮鈉通道和Na+/K+-ATP酶表達，促進鈉和水的重吸收，造成血容量擴張。對于本已泵功能受損的慢性心衰患者而言，這種容量負荷進一步升高左室充盈壓和肺循環壓力，誘發或加重肺淤血、下肢水腫及勞力性呼吸困難，并促使心衰反復失代償[11，17]。

心肌纖維化與心臟重構

醛固酮是促進心肌重構的重要因子。研究顯示，醛固酮可刺激心肌成纖維細胞增殖和活化，促進膠原合成與細胞外基質沉積，同時上調結締組織生長因子（CTGF）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等促纖維化因子，從而推動心肌間質纖維化、心室壁僵硬和舒張功能障礙[17]。長期作用下，心室形態、結構與順應性發生不利改變，最終形成不良心臟重構，這是慢性心衰持續進展的重要病理基礎。

炎癥、氧化應激與內皮功能障礙

除纖維化外，醛固酮還可激活多種炎癥和氧化應激通路。其通過激活NADPH氧化酶增加活性氧生成，進一步上調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等炎癥介質表達。上述變化可損害血管內皮細胞功能，降低一氧化氮生物利用度，促進血管收縮、血小板激活、動脈粥樣硬化及血栓形成[9，11，17]。這些效應不僅加重心臟負荷，也會影響冠狀動脈微循環灌注，使心衰病理過程進一步惡化。

以醛固酮為靶點：慢性心衰的現有治療策略

鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）是目前慢性心衰患者中最重要的抗醛固酮治療策略之一，主要代表藥物包括螺內酯和依普利酮。二者均通過競爭性結合MR，抑制醛固酮介導的鈉水潴留、心肌纖維化和血管損傷[18]。多項里程碑研究奠定了MRA在HFrEF治療中的核心地位：

RALES研究顯示，在重度HFrEF患者中，在標準治療基礎上加用螺內酯可顯著降低全因死亡風險30%（95%CI：0.60-0.82；P<0.001），降低心衰住院風險35%（95%CI：0.54-0.77；P<0.001）[19]。

EPHESUS研究進一步證實，對于急性心肌梗死后伴左室收縮功能不全和心衰癥狀的患者，與安慰劑組相比，依普利酮可顯著降低全因死亡風險15%（95%CI：0.75-0.96；P=0.008）和心血管死亡/心血管住院復合終點風險13%（95%CI：0.79-0.95；P=0.002）[20]。EMPHASIS-HF研究結果也支持MRA在輕中度HFrEF中的獲益[21]。

近年來，非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（nsMRA）為醛固酮靶向治療帶來了新的突破。非奈利酮是目前nsMRA代表性藥物，其具有更高的受體選擇性和不同于甾體類MRA的藥代動力學特征[22]。FINEARTS-HF研究表明，在射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF）/HFpEF患者中，非奈利酮可降低心血管死亡和總心衰事件的復合終點風險16%（95%CI：0.74-0.95；P=0.007）[23]。這一結果使抗醛固酮治療從HFrEF領域進一步擴展到HFpEF/HFmrEF譜系，為更廣泛的心衰患者帶來了新的治療選擇。

基于上述證據，MRA已成為慢性心衰管理的重要組成部分。在HFrEF患者中，MRA與血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARNI/ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）共同構成“新四聯”標準治療方案[24，25]。對于HFpEF/HFmrEF患者，隨著非奈利酮等新證據積累，針對MR通路的治療地位有望進一步提升。

表：《中國心力衰竭診斷和治療指南2024》中對于MRA的相關推薦[25]

盡管MRA和nsMRA臨床價值明確，但仍存在一定局限。首先，高鉀血癥是其最重要的不良反應，尤其在接受ACEI/ARB聯合治療的患者中更為常見。其次，螺內酯因與雄激素和孕激素受體存在交叉反應，可能引起男性乳房發育、性功能障礙及月經紊亂等內分泌副作用。再次，臨床上存在所謂“醛固酮逃逸”現象，即部分患者在應用ACEI/ARB等治療后，醛固酮水平可再次升高，從而削弱長期治療效果[26]。此外，MRA主要阻斷MR介導的效應，對醛固酮部分非MR依賴性損傷通路的抑制可能有限。

從“受體拮抗”走向“源頭抑制”：新型治療手段展望

醛固酮合成酶抑制劑：從源頭降低醛固酮水平

與MRA通過拮抗受體不同，醛固酮合成酶抑制劑（ASI）直接抑制醛固酮合成關鍵酶 CYP11B2，從源頭減少醛固酮合成。因此，ASI理論上不僅可彌補受體水平阻斷不完全的問題，還可能克服“醛固酮逃逸”現象，并減少醛固酮通過非MR途徑產生的不良效應[27]。Baxdrostat是當前最受關注的ASI之一。BaxHTN研究結果顯示，相較于安慰劑組，Baxdrostat可顯著降低未控制/難治性高血壓患者的血壓，并降低患者的血清醛固酮水平[28，29]。盡管目前ASI在慢性心衰領域的直接證據有限，但基于醛固酮在心衰中的病理作用，其有望成為未來慢性心衰抗RAAS治療的重要補充甚至升級策略。

圖：BaxHTN研究中，第12周時，Baxdrostat 1 mg和2 mg治療組血清醛固酮水平較基線分別下降60%和65%[28，29]

基因編輯與反義寡核苷酸：更精準、更持久的干預前景

隨著分子醫學和核酸藥物技術的發展，基因編輯和反義寡核苷酸（ASO）等新技術為醛固酮靶向治療提供了更具前瞻性的方向。理論上，通過靶向CYP11B2或與醛固酮信號轉導相關的關鍵分子，可實現對醛固酮合成和效應通路更精準、持久的干預。這類策略有望減少傳統藥物長期服用帶來的依從性和不良反應問題，并推動慢性心衰從“持續用藥控制”向“精準分子治療”邁進。不過，目前相關研究仍處于早期探索階段，距離臨床廣泛應用尚需更多安全性和有效性驗證。

總結

慢性心力衰竭是一種由神經-內分泌異常激活等機制驅動的復雜綜合征，醛固酮在其中發揮了從容量負荷增加到心肌纖維化、炎癥激活和血管損傷的多重致病作用。大量研究已證實，醛固酮水平升高不僅是推動慢性心衰持續進展的重要機制，也與患者的不良預后密切相關。以MRA和nsMRA為代表的現有抗醛固酮治療，已成為現代心衰管理的重要組成部分，并顯著改善了部分患者預后。與此同時，ASI、基因編輯等新型策略正推動該領域從“受體拮抗”走向“源頭抑制”和“精準治療”。未來，隨著機制研究和臨床試驗的不斷深入，圍繞醛固酮通路的干預有望為慢性心衰患者帶來更加全面和持久的獲益。

專家簡介

季曉平

• 山東省首屆心內科博士生，主任醫師，山東大學二級教授，博士生導師， FACC.
  

• 2005-2006年在美國HARTFORD 醫院研修學習
  

• 山東醫學會心血管病學分會前任主任委員
  

• 中華醫學會心血管病分會第九屆全國委員，心衰學組委員
  

• 中國醫師協會心血管內科醫師分會常委，腫瘤心臟病學分會副主任委員

• 國家心衰專病中心副主任委員
  

• 中國醫師協會心力衰竭專委會常委，
  

• 國家心衰醫聯體山東中心主任
  

• 國家食品藥品監督總局新藥評審專家
  

• 國家自然基金評審專家
  

• 多家國內外雜志編委和審稿人
  

• 承擔或參加863、973、十一五、十二五、十三五、國自然多項課題
  

• 已培養博士生、碩士生70余名

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