上海
重度抑郁癥致殘負擔持續攀升，長期慢性壓力是誘發情緒障礙最核心的環境誘因之一。當前主流抗抑郁藥物多基于單胺遞質假說研發，普遍存在起效慢、難治性抑郁缺乏有效干預手段等短板，亟需挖掘全新治療靶點。
近年研究證實，星形膠質細胞可通過蛋白翻譯后修飾參與情緒環路調控，OGT 作為感知應激與代謝狀態的關鍵修飾酶，已被證實與壓力易感性密切相關，那么 OGT 究竟通過何種靶蛋白調控 AMPA 受體轉運、介導抑郁發生？
2026年6月30日，南昌大學第二附屬醫院神經內科王偉教授團隊與江西省婦幼保健院藥學部鄭麗麗教授團隊在《Communications Biology》上發表研究”OGT-mediated PIN O-GlcNAcylation drives depression-like behaviors by impairing NOSstargazin-GluA1 signaling”。
本研究在慢性溫和應激小鼠模型中證實，慢性壓力會上調星形膠質細胞中 OGT 酶的表達，促進 PIN 蛋白第 88 位絲氨酸發生 O-GlcNAc 糖基化修飾；該修飾可增強 PIN 穩定性、強化其對 NOS 的抑制作用，進而降低 stargazin 的 S - 亞硝基化水平、削弱其與 GluA1 的結合，最終阻礙 AMPA 受體膜轉運并誘發抑郁樣行為；靶向抑制 OGT 可逆轉該通路異常，改善小鼠抑郁表型。
慢性應激誘導 stargazin 修飾異常，損傷 AMPA 受體突觸轉運
stargazin：一種AMPA受體輔助亞基，負責將GluA1型AMPA受體錨定到突觸后膜，是興奮性突觸傳遞的關鍵調控蛋白。
研究首先通過慢性溫和應激（CMS）建立小鼠抑郁模型，采用蔗糖偏好實驗、強迫游泳實驗、懸尾實驗、曠場實驗評估抑郁行為。
結果顯時， 6 周應激后小鼠出現典型抑郁樣行為。借助生物素轉換法檢測發現，海馬區 stargazin 蛋白的 S - 亞硝基化水平隨應激時長逐漸下降，但總蛋白量無明顯變化。應激后 stargazin 與 GluA1 的結合能力減弱，神經元細胞膜表面的 GluA1 型 AMPA 受體數量顯著降低。
因此，慢性應激通過降低stargazin的S-亞硝基化修飾，損害其與GluA1的結合及AMPA受體膜轉運。
誰在調控stargazin的S-亞硝基化？
NOS：一氧化氮合酶，催化產生一氧化氮（NO），是介導S-亞硝基化的關鍵酶。
PIN：protein inhibitor of NOS，NOS的內源性抑制蛋白。
研究發現，應激小鼠海馬星形膠質細胞中 NOS 陽性細胞比例顯著下降；通過AAV 介導的 NOS 過表達可顯著改善小鼠抑郁樣行為，同時恢復 stargazin 的 S - 亞硝基化水平、stargazin-GluA1 結合能力及細胞膜表面 GluA1 表達。內源性 PIN 蛋白可與 NOS 直接結合，敲低 PIN 能顯著提升 NOS 酶活性；體內敲低 PIN 同樣可逆轉應激誘導的行為異常與分子通路損傷。全細胞膜片鉗記錄顯示，上述干預主要通過維持微小興奮性突觸后電流頻率改善突觸傳遞，不影響電流幅度。
因此，PIN-NOS軸是核心中間環節，慢性壓力增強PIN對NOS的抑制，減少NO生成，損害stargazin修飾。
OGT 介導的 PIN 糖基化是通路的上游啟動機制
O-GlcNAc糖基化：動態、可逆的蛋白質翻譯后修飾，在細胞核和細胞質中發生，參與調控蛋白穩定性、活性和相互作用。
OGT：O-GlcNAc轉移酶，催化O-GlcNAc糖基化的關鍵酶。
研究證實，應激小鼠海馬中PIN的O-GlcNAc糖基化水平顯著升高，OGT抑制劑OSMI-1可逆轉該變化。經位點突變驗證，PIN第88位絲氨酸（S88）是糖基化的核心位點。S88位點糖基化可提升PIN穩定性、減少其泛素化降解，同時增強PIN與NOS的結合、抑制NOS活性。星形膠質細胞OGT敲除或OSMI-1給藥，均可逆轉應激誘導的分子異常與抑郁樣行為。
因此，長期壓力會激活 OGT 酶，給 PIN 蛋白加上糖基化修飾標簽，讓 PIN 更穩定、對 NOS 的抑制作用更強，進而層層向下傳遞效應，最終損傷突觸功能并誘發抑郁。
一張圖看懂：慢性壓力如何抑制大腦的興奮性信號？
本研究闡明了星形膠質細胞中OGT-PIN-NOS-stargazin 信號軸在慢性應激誘發抑郁過程中的調控作用，揭示了慢性壓力從分子修飾到行為表型的完整鏈條。
正常狀態
OGT活性正常 → PIN適度糖基化，抑制NOS → NO正常產生 → stargazin正常S-亞硝基化 → stargazin結合GluA1 → AMPA受體正常膜轉運 → 興奮性突觸傳遞正常
慢性應激
OGT活性↑ → PIN糖基化↑（S88位點） → PIN穩定性↑、NOS抑制↑ → NO↓ → stargazin S-亞硝基化↓ → stargazin-GluA1結合↓ → AMPA受體膜轉運障礙 → 興奮性突觸傳遞受損 → 抑郁樣行為
干預
OGT抑制劑/敲低 → 逆轉上述鏈條 → 行為改善
小編寄語：
研究證實 OGT 抑制劑可有效改善小鼠抑郁樣行為與突觸損傷，提示 OGT 可作為抗抑郁藥物研發的潛在靶點。PIN 蛋白 S88 位點的特異性修飾也為開發精準干預手段提供了候選位點，為非單胺類新型抗抑郁策略的探索提供了扎實的實驗依據。
https://doi.org/10.1038/s42003-026-10423-5
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