Phytomedicine (1區，IF=11.3)｜四妙勇安湯通過“腸道菌群-UDCA-巨噬細胞軸”緩解膿毒癥肝損傷！(嚴世凡/蔣宇—南昌大學二院/湖...

2026年5月28日，南昌大學第二附屬醫院嚴世凡團隊、湖南省人民醫院（湖南師范大學第一附屬醫院）蔣宇團隊等，聯合中南大學湘雅三醫院、南昌醫學院、香港理工大學等單位，在Phytomedicine（中科院1區，2026 Impact Factor=11.3）在線發表題為“Simiao Yongan decoction alleviates sepsis-induced liver injury by modulating macrophage polarization via gut-derived ursodeoxycholic acid”的研究論文。該文于2026年2月2日投稿，2026年5月16日修回，2026年5月26日接收。

該研究基于代謝組學、轉錄組學、16S rRNA測序和質譜分析發現，膿毒癥患者血清熊去氧膽酸（UDCA）水平顯著下降，并與促炎因子表達呈負相關。動物實驗進一步顯示，四妙勇安湯（SMYA）可通過改善腸道菌群結構、促進腸源性UDCA生成，抑制TLR4/NF-κB介導的巨噬細胞M1極化，從而減輕膿毒癥誘導肝損傷（SLI）。此外，研究構建了載脂蛋白B（ApoB）修飾的UDCA脂質體遞送系統U@LP，顯著提升UDCA的肝靶向遞送效率和治療效果，為SLI干預提供了“中藥復方-腸道代謝物-納米遞送”結合的新思路。

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【摘 要】

背景：膿毒癥誘導肝損傷（SLI）是膿毒癥的嚴重并發癥，但其發病機制尚未完全闡明，目前仍缺乏有效治療藥物。

目的：本研究旨在分析膿毒癥患者代謝譜變化，并通過整合多組學方法闡明中藥復方四妙勇安湯（SMYA）改善SLI的作用機制。

方法：研究采用代謝組學、轉錄組學、16S rRNA測序和質譜分析等整合多組學策略，探討膿毒癥中的代謝改變，并闡明SMYA對膿毒癥誘導肝損傷的保護機制。隨后，研究通過免疫熒光染色、Western blot分析和表面等離子體共振（SPR）實驗，評估SMYA和熊去氧膽酸（UDCA）對巨噬細胞極化的調控作用。最后，研究構建ApoB修飾的脂質體遞送系統，以提高藥物遞送效率和治療效果。

結果：研究發現，膿毒癥患者血清UDCA水平明顯降低，并與促炎介質表達呈負相關。SMYA可通過增強腸道UDCA生物合成改善SLI。機制上，UDCA抑制TLR4/NF-κB介導的巨噬細胞極化，從而減輕肝臟炎癥反應。此外，ApoB修飾的脂質體遞送系統顯著增強了UDCA的治療效果。

結論：本研究闡明了“腸道菌群-UDCA-巨噬細胞軸”是SMYA發揮肝保護作用的重要機制，為SLI提供了一種具有前景的整合治療策略。

01

研究背景及科學問題

膿毒癥是由宿主對感染反應失調所導致的危及生命的器官功能障礙，常見于嚴重創傷、燒傷、休克或重大手術后的并發癥，仍是全球重要健康挑戰，其死亡率可高達30%。急性肝損傷是膿毒癥最嚴重的并發癥之一，也被認為是預測患者早期死亡的獨立風險因素。

腸-肝軸是由腸道與肝臟之間形成的雙向調控網絡，主要由腸道菌群、代謝物及相關免疫反應介導。該軸通過門靜脈和膽道連接腸道與肝臟，實現雙向信號傳遞和物質交換。研究顯示，在膿毒癥狀態下，腸道菌群失衡及其相關代謝物異常可促進內毒素生成、細菌移位和炎癥信號放大，從而加重肝細胞損傷。因此，維持腸道菌群穩態可能成為治療SLI的新策略。

四妙勇安湯（SMYA）是經典中藥復方，最早記載于《新編驗方》，由金銀花（Lonicera japonica Thunb）、玄參（Scrophularia ningpoensis Hemsl）、當歸（Angelica sinensis (Oliv.) Diels）和甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch）組成，具有清熱解毒作用。臨床研究提示，該方具有顯著抗炎特性，并可通過調節腸道菌群和膽汁酸代謝保護肝臟損傷，但其對SLI的保護作用仍不清楚。

熊去氧膽酸（UDCA）是一種親水性次級膽汁酸，由肝臟合成的初級膽汁酸在腸道內經過脫結合、7α/7β-脫羥基化和差向異構化等連續轉化過程生成，這些過程由特定腸道菌群介導。既往研究提示，UDCA具有肝保護作用，并可調節免疫細胞活性。本研究發現，SMYA改善SLI的一種新機制，是通過促進腸源性UDCA生成，抑制TLR4/NF-κB介導的M1型巨噬細胞極化。

盡管UDCA在治療SLI方面顯示出較大臨床潛力，但其應用受到穩定性差、水溶性低、口服吸收不完全、體內清除快、肝臟蓄積不足和生物利用度低等因素限制，從而影響其在嚴重膿毒癥肝損傷中的療效。為克服這些問題，研究者設計并開發了一種仿生納米遞送系統，用于實現UDCA的靶向遞送和可控釋放。脂質體是由磷脂雙分子層組成的囊泡樣納米載體，可包載親水性和疏水性藥物，已廣泛用于藥物遞送系統。同時，脂質體可提高藥物生物利用度并延緩藥物降解，從而維持治療活性。為增強對肝細胞的靶向性，研究者采用ApoB靶向肽構建新型仿生納米顆粒。進一步研究顯示，該仿生納米顆粒顯著增強了UDCA的治療效果，為SLI治療提供了具有前景的策略。

02

重要發現及亮點

四妙勇安湯改善膿毒癥誘導肝損傷

為評估SMYA在膿毒癥中的保護作用，研究者建立了盲腸結扎穿刺（CLP）誘導的小鼠膿毒癥模型。造模前1周，小鼠經灌胃給予不同濃度SMYA。結果顯示，SMYA給藥顯著提高膿毒癥小鼠生存率，降低臨床評分，并呈現劑量依賴性效果。

考慮到早期細胞因子風暴在SLI中的關鍵作用，研究者在CLP后24 h采集血清，檢測SMYA對炎癥因子分泌的影響。SMYA顯著抑制循環中促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平，同時升高抗炎因子IL-10。與此一致，SMYA處理組小鼠肝臟炎癥標志物mRNA表達及血清轉氨酶水平均顯著低于CLP組。組織學分析進一步顯示，與CLP組相比，SMYA減輕了CLP誘導的肝損傷，表現為出血、水腫和炎癥細胞浸潤減少。免疫組化分析也證實，SMYA降低了肝組織中IL-1β和IL-6表達。

圖1：SMYA緩解SLI。（A）CLP誘導膿毒癥小鼠中SMYA灌胃給藥示意圖；（B）生存率；（C）臨床評分；（D）血清細胞因子水平（n = 5）；（E）肝臟炎癥細胞因子mRNA表達（n = 5）；（F）血清轉氨酶水平（n = 5）；（G）H&E染色和免疫組織化學檢測肝臟組織學變化（n = 5）。數據以均值±SEM表示。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

SMYA的質譜與網絡藥理學分析提示其可能作用于炎癥和凋亡相關通路

為闡明SMYA改善SLI的生物學機制，研究者對SMYA水提物進行LC-MS分析，共鑒定出124種化合物，其中黃酮類占32.4%，酚類化合物占15.2%，萜類占9.5%。此外，在含藥血清中共鑒定出55種生物活性成分。

網絡藥理學分析進一步發現，SMYA可能具有169個治療膿毒癥的潛在靶點。核心靶點如IL-1β、NF-κB和BCL-2等主要富集在肝、肺和腸道。疾病-藥物-靶點網絡提示，槲皮素、黃芩素和木犀草素可能是治療過程中發揮關鍵作用的重要化合物。KEGG富集分析顯示，NF-κB、Toll樣受體和凋亡通路可能是SMYA治療膿毒癥的重要信號通路。分子對接結果顯示，SMYA主要化合物與這些核心通路相關關鍵蛋白之間的結合能均低于-5 kcal/mol，提示具有較強結合親和力和潛在生物學相關性。隨后，研究者對P-P65-木犀草素、IKKB-芹菜素、Caspase3-芹菜素和TLR4-木犀草素相互作用進行了可視化分析。

圖2：SMYA的網絡藥理學分析。（A）SMYA質譜分析。（B）鑒定化合物分類。（C）重疊蛋白的組織富集分析。（D）藥物-化合物-靶點相互作用網絡。（E）KEGG通路富集分析。（F）核心化合物-蛋白相互作用熱圖。（G）關鍵化合物-靶蛋白分子對接。

轉錄組學揭示SMYA治療SLI的分子機制

為進一步解析SMYA對膿毒癥相關肝損傷的保護機制，研究者開展轉錄組分析。由于高劑量SMYA組顯示出最強治療效果，因此后續分析選擇該劑量。火山圖分析顯示，Sham組與CLP組之間存在廣泛轉錄改變，其中2792個基因顯著上調，3119個基因下調。與CLP組相比，SMYA治療調控897個差異表達基因，包括470個上調轉錄本和427個下調轉錄本。Venn圖分析進一步顯示，三個實驗組共有1030個差異表達基因。

加權基因共表達網絡分析（WGCNA）識別出5個不同基因模塊。其中，MEyellow和MEgrey模塊與CLP組呈正相關，而與Sham組和SMYA治療組均呈負相關，提示這些模塊中的基因在膿毒癥狀態下被強烈激活。KEGG富集分析顯示，SMYA的治療機制主要與NF-κB通路、NOD樣受體信號和凋亡相關。隨后，Western blot和TUNEL檢測顯示，SMYA有效抑制肝組織凋亡，并抑制TLR4/NF-κB信號通路激活。

考慮到巨噬細胞極化在SLI中的關鍵作用，研究者進一步評估肝臟M1/M2巨噬細胞群。免疫熒光和流式細胞術結果均顯示，CLP組肝臟巨噬細胞浸潤明顯增加，尤其是促炎性M1巨噬細胞（F4/80?CD86?）。相比之下，SMYA不僅減少M1巨噬細胞數量，還促進其向抗炎性M2巨噬細胞（F4/80?CD206?）極化。

圖3：SMYA治療SLI的轉錄組學分析。（A-B）差異基因火山圖（n = 6）。（C）共有差異表達基因（DEGs）的Venn圖。（D）WGCNA模塊分析。（E）KEGG富集分析。（F-G）通過Western blot和TUNEL染色檢測凋亡。（H）NF-κB信號的GSEA分析。（I）TLR4/NF-κB通路Western blot檢測（n = 5）。（J-L）P-P65表達和M1/M2巨噬細胞極化的免疫熒光及流式細胞術分析（n = 5）。

SMYA調節膿毒癥中的腸道菌群結構

既往研究顯示，腸屏障破壞會加重膿毒癥誘導肝損傷。形態學染色顯示，SMYA改善腸道損傷，表現為炎癥細胞浸潤減少、隱窩結構恢復和杯狀細胞數量增加。鑒于腸道菌群失衡是屏障損傷的重要誘因，研究者收集膿毒癥小鼠糞便樣本進行16S rRNA測序，以評估SMYA對腸道菌群組成的調節作用。

結果顯示，共鑒定出218個共有菌群分類單元，PCoA分析顯示各組之間明顯分離。多樣性分析顯示，SMYA顯著降低Simpson指數，同時升高Shannon、Chao和Ace指數，提示微生物豐富度和多樣性增強。研究還采用腸道微生物健康指數（GMHI）和腸道微生物失衡指數（MDI）量化總體微生物健康狀態。結果顯示，SMYA升高GMHI并降低MDI，進一步提示SMYA可恢復膿毒癥小鼠腸道菌群穩態。

此外，CLP誘導后厚壁菌門豐度急劇下降，而SMYA處理后顯著回升。與CLP組相比，SMYA提高厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比例，并降低變形菌門豐度。在屬水平，與模型組相比，SMYA降低Escherichia-Shigella豐度，同時增加Bifidobacterium、Romboutsia和Clostridium豐度。功能富集分析進一步顯示，與CLP組相比，SMYA主要增強與微生物生長和功能恢復相關的通路，包括能量代謝、碳水化合物代謝、氨基酸代謝、DNA復制與修復，以及轉錄和翻譯過程。LEfSe分析顯示，CLP組和SMYA治療組腸道菌群組成存在顯著差異。CLP組富集與菌群失衡和炎癥狀態相關的分類群，提示膿毒癥期間微生物穩態嚴重破壞。

為驗證SMYA是否通過腸道菌群發揮治療SLI的作用，研究者開展糞菌移植（FMT）實驗。結果顯示，FMT-SMYA組生存率顯著高于FMT-CLP組。此外，FMT-SMYA降低血清炎癥細胞因子釋放并緩解肝損傷。免疫熒光分析進一步顯示，FMT-SMYA組腸組織中M1巨噬細胞極化顯著下降。同時，FMT-SMYA組UDCA水平顯著升高。這些結果共同表明，SMYA可通過調節腸道菌群改善SLI結局。

圖4：SMYA調節膿毒癥小鼠腸屏障完整性和腸道菌群組成。（A）結腸組織染色。（B）操作分類單元（OTUs）的Venn圖。（C）PCoA圖。（D-G）α多樣性指數。（H-I）MDI和GMHI分析。（J）門水平群落柱狀圖分析。（K）屬水平柱狀圖分析。（L）COG功能分類。（M）LEfSe分析（n = 8）。

SMYA調節膿毒癥中的腸道代謝物譜

膿毒癥期間，腸道菌群失衡會導致微生物來源代謝物改變，例如短鏈脂肪酸失衡和次級膽汁酸異常。這些代謝物可通過腸-肝軸進入肝臟，激活炎癥反應并加重肝損傷。本研究采用非靶向代謝組學方法，分析膿毒癥小鼠腸道微生物代謝物變化。

糞便代謝組學分析顯示，各實驗組代謝譜發生明顯改變。Sham組與CLP組比較時，OPLS-DA得分圖在正離子模式和負離子模式下均呈明顯分離，提示CLP誘導了顯著腸道代謝紊亂。置換檢驗證實模型穩定，且不存在過擬合。類似地，CLP組與SMYA組比較也在兩種離子模式下明顯分離，提示SMYA可有效調節CLP誘導的代謝改變；相應置換檢驗進一步驗證了模型穩健性。三組比較中，OPLS-DA分析顯示Sham、CLP和SMYA小鼠在正、負離子模式下均明顯分離。火山圖分析提示，三組之間存在廣泛代謝改變，說明SMYA治療可部分逆轉CLP誘導的代謝失調。

研究共鑒定出三組之間的53個共有差異代謝物。KEGG富集分析顯示，這些代謝物主要與精氨酸生物合成、初級膽汁酸生物合成、牛磺酸代謝和嘌呤代謝相關。進一步分析富集通路中的代謝物發現，SMYA顯著調節多種差異代謝物。其中，UDCA變化最為明顯：與Sham組相比，CLP組UDCA顯著下降；SMYA治療后UDCA顯著恢復。因此，研究者選擇UDCA作為關鍵代謝物進行后續研究。Pearson相關分析進一步顯示，UDCA水平與促炎細胞因子呈負相關，提示UDCA在膿毒癥中可能具有抗炎作用。

圖5：SMYA調節腸道微生物代謝物。（A-B）Sham組和CLP組的OPLS-DA分析。（C-D）200次置換檢驗。（E-F）CLP組和SMYA組的OPLS-DA分析。（G-H）200次置換檢驗。（I-J）三組之間的OPLS-DA分析。（K-L）差異代謝物火山圖。（M）共有代謝物Venn圖。（N）KEGG富集分析。（O-T）主要代謝通路中關鍵代謝物的變化。（U-W）UDCA與促炎細胞因子之間的Pearson相關分析（n = 8）。

調節UDCA水平可能成為膿毒癥干預的新策略

在臨床層面，本研究納入符合Sepsis-3診斷標準的膿毒癥患者和健康志愿者。結果顯示，膿毒癥患者血清促炎細胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β水平均顯著升高。代謝組學OPLS-DA分析顯示，健康對照組與膿毒癥組明顯分離，提示膿毒癥患者與健康人群之間存在顯著代謝譜差異。

結合火山圖和雷達圖分析發現，膿毒癥患者存在多種代謝失衡，其中UDCA顯著下降。熱圖可視化及VIP評分分析進一步提示，膽汁酸代謝物對組間區分具有重要貢獻。值得注意的是，UDCA具有較高VIP值，并顯著下調，進一步支持其作為關鍵差異代謝物。定量分析證實，與健康人群相比，膿毒癥患者血清UDCA水平顯著降低。進一步相關性分析顯示，UDCA水平與促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α表達顯著負相關。這些結果說明，膿毒癥患者膽汁酸代謝發生深度紊亂，UDCA下降可能在疾病進展中發揮重要作用，也為后續基于UDCA的治療干預提供了理論依據。

圖6：膿毒癥患者UDCA降低并伴隨代謝紊亂。（A）研究設計和樣本處理。（B-D）血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平。（E）代謝組學譜的OPLS-DA分析。（F-G）通過火山圖和雷達圖鑒定差異代謝物。（H）膽汁酸代謝物熱圖和VIP分析。（I）正常組和膿毒癥組血清UDCA水平。（G）膽汁酸代謝通路。（K-M）UDCA與促炎細胞因子之間的Pearson相關分析（n = 12）。

UDCA有效改善膿毒癥誘導肝損傷

由于SMYA可升高小鼠UDCA水平，研究者進一步在體內評估該代謝物對SLI的保護作用。結果顯示，與腹腔注射相比，靜脈給藥顯著降低死亡率。在評估的靜脈給藥劑量中，5 mg/kg并未顯示出優于2.5 mg/kg的療效。因此，后續實驗選擇2.5 mg/kg尾靜脈給藥。

血清細胞因子和生化分析顯示，與CLP組相比，UDCA顯著降低促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，升高抗炎細胞因子表達，并降低ALT和AST水平。H&E染色進一步顯示，UDCA治療明顯緩解肝臟病理損傷，包括出血、水腫和炎癥細胞浸潤；免疫組化染色證實肝組織中IL-1β和IL-6表達降低。免疫熒光分析顯示，UDCA減輕肝細胞凋亡。肝組織Western blot分析顯示，UDCA下調TLR4、P-P65、Bax和Caspase-3表達，同時上調Bcl-2表達。最后，免疫熒光染色和流式細胞術分析顯示，UDCA降低M1巨噬細胞比例，并增加M2巨噬細胞比例。

圖7：UDCA通過調節巨噬細胞TLR4/NF-κB信號通路緩解肝損傷。（A）實驗設計。（B）生存曲線。（C）肝組織H&E染色及IL-6和IL-1β免疫組織化學染色（n = 5）。（D）血清炎癥細胞因子水平（n = 5）。（E）血清肝功能指標（n = 5）。（F）肝組織TUNEL染色（n = 5）。（G）巨噬細胞中P-P65定位的免疫熒光分析（n = 5）。（H）TLR4/NF-κB通路蛋白和凋亡相關蛋白表達（n = 5）。（I）肝組織中M1/M2巨噬細胞極化的免疫熒光分析（n = 5）。（J）M1/M2巨噬細胞極化的流式細胞術分析（n = 5）。

UDCA通過抑制TLR4/NF-κB信號通路抑制M1巨噬細胞極化

為進一步驗證UDCA的保護作用，研究者開展了一系列體外實驗。首先，通過給予RAW264.7細胞不同劑量UDCA（0、15、30、60和120 μg/ml）優化處理濃度。結果顯示，15、30或60 μg/ml UDCA不影響RAW264.7細胞活力，而120 μg/ml出現輕度抑制作用。基于這一結果，后續實驗選擇60 μg/ml用于評估UDCA在LPS刺激巨噬細胞中的抗炎潛力。

在該濃度下，UDCA顯著抑制巨噬細胞上清中促炎細胞因子釋放。進一步免疫熒光和流式細胞術分析顯示，UDCA促進巨噬細胞由促炎性M1狀態向抗炎性M2樣狀態轉變。與此一致，與LPS組巨噬細胞條件培養基相比，LPS+UDCA組巨噬細胞條件培養基顯著減輕肝細胞凋亡。

鑒于TLR4/NF-κB通路在調控巨噬細胞活化中具有核心作用，研究者檢測了該信號活性。結果顯示，UDCA顯著降低巨噬細胞中TLR4和磷酸化P-P65表達，并有效抑制P-P65核轉位，提示UDCA通過抑制TLR4/NF-κB信號激活調控巨噬細胞極化。

隨后，研究者通過分子對接和分子動力學（MD）模擬，探討UDCA是否可直接靶向TLR4并調節NF-κB信號通路。分子對接分析顯示，UDCA與TLR4結合能為-6.824 kcal/mol，并與MET358、ARG337和ASN407等關鍵殘基形成多重相互作用。MD模擬顯示，UDCA-TLR4復合物在整個模擬過程中保持穩定，表現為RMSD波動穩定、回轉半徑穩定，且殘基柔性適中。氫鍵分析顯示，模擬過程中存在持續分子間相互作用。MM/PBSA計算進一步提示，范德華能和非極性溶劑化能是結合親和力的主要貢獻因素，自由能景觀顯示出穩定的低能構象區域。

SPR分析證明UDCA與TLR4存在直接相互作用，且隨UDCA濃度升高，響應信號逐漸增加。動力學擬合顯示，UDCA與TLR4結合的平衡解離常數（KD）為1.643 × 10^-7 M，提示二者具有較好的結合親和力。為進一步驗證TLR4在UDCA介導巨噬細胞極化調控中的作用，研究者將Ad-TLR4轉染RAW264.7細胞以誘導TLR4過表達，并通過Western blot確認轉染成功。進一步Western blot分析顯示，Ad-TLR4轉染促進P65激活，而TLR4抑制劑處理抑制P65激活。結果進一步顯示，TLR4過表達可部分逆轉UDCA對M1巨噬細胞極化的抑制作用。綜合來看，UDCA可穩定結合TLR4，從而可能抑制NF-κB激活并調節巨噬細胞極化。

圖8：UDCA通過靶向TLR4/NF-κB信號通路抑制M1巨噬細胞極化。（A）體外實驗流程示意圖。（B）巨噬細胞上清中炎癥細胞因子表達（n = 5）。（C）M1/M2極化的免疫熒光分析（n = 5）。（D）肝細胞凋亡相關蛋白表達（n = 5）。（E）巨噬細胞中TLR4/NF-κB信號通路相關蛋白表達（n = 5）。（F）巨噬細胞中P-P65定位的免疫熒光分析。（G）分子對接模型。（H）RMSD曲線。（I）蛋白Rg曲線。（J）蛋白SASA曲線。（K）蛋白RMSF曲線。（L）復合物氫鍵變化曲線。（M）復合物結合自由能。（N）復合物Gibbs自由能景觀。（O）TLR4與UDCA的結合動力學曲線。（P）TLR4過表達對UDCA介導M1巨噬細胞極化抑制作用的影響（n = 5）。

U@LP納米材料較游離UDCA顯示出更優的SLI治療效果

透射電鏡（TEM）圖像顯示，空白脂質體（LNP）和ApoB修飾的載UDCA脂質體（U@LP）均呈球形囊泡樣形態，粒徑均一且分散良好。動態光散射（DLS）分析顯示，LNP、非靶向載UDCA脂質體（U@L）和U@LP平均粒徑分別為133.6 nm、144.7 nm和160.6 nm，zeta電位分別為-21.1 mV、-19.9 mV和-3.1 mV。雙熒光共定位結果證實，ApoB靶向肽成功修飾于脂質體表面。

研究者采用紫外分光光度計測定UDCA標準曲線。根據校準曲線計算，U@LP包封率和載藥量分別為93.6%和66.1%。體外藥物釋放曲線顯示，載UDCA脂質體呈現典型“初期輕度突釋，隨后持續緩慢釋放”的釋放特征。U@LP在4 ℃保存7天后吸光度保留率仍超過90%，顯示出良好體外穩定性。

生物相容性評價顯示，U@LP對AML12肝細胞和RAW264.7巨噬細胞的細胞毒性很低，溶血作用可忽略（<5%），且主要器官未見明顯組織學或生化毒性。體內熒光成像顯示，與非靶向脂質體相比，U@LP可在肝臟中優先且持續蓄積，提示ApoB肽介導了有效肝靶向能力。肝/脾熒光信號比也提示其具有良好主動肝靶向能力。

在CLP誘導的膿毒癥模型中，與游離UDCA相比，U@LP顯著提高生存率，緩解肝臟組織病理損傷，減少肝細胞凋亡，并降低血清AST、ALT、IL-6和IL-1β水平，同時升高IL-10。此外，U@LP促進巨噬細胞向M2表型極化，并抑制NF-κB激活。Western blot分析進一步證實，U@LP明顯抑制TLR4/NF-κB信號通路，并調節凋亡相關蛋白，表現為Caspase-3和Bax降低、Bcl-2升高。這提示U@LP通過抗炎和抗凋亡機制發揮肝保護作用。

圖9：改良U@LP在膿毒癥肝損傷中的靶向遞送和保護作用。（A-B）LP和U@LP的TEM圖像。（C）U@LP雙熒光共定位。（D）不同制劑的Zeta電位。（E）LNP、U@L和U@LP的粒徑分布。（F）肝細胞活/死染色。（G）U@L和U@LP的體內肝靶向生物分布。（H）生存曲線。（I-J）血清細胞因子和肝功能指標（n = 5）。（K-L）肝臟組織學和超微結構（n = 5）。（M-N）M1/M2巨噬細胞極化的免疫熒光分析（n = 5）。（O）肝組織蛋白表達（n = 5）。

機制示意圖總結

整體來看，SMYA可恢復膿毒癥狀態下的腸道菌群穩態，促進腸源性UDCA生成。升高的UDCA進一步通過直接作用于TLR4并抑制TLR4/NF-κB信號通路，減少M1型巨噬細胞極化、促進抗炎性M2表型轉化，從而減輕肝臟炎癥和細胞凋亡。針對UDCA生物利用度不足的問題，ApoB修飾的U@LP納米遞送系統可增強肝靶向遞送，提高UDCA在SLI模型中的干預效果。

圖10：SMYA治療SLI的擬議機制。

【貢獻】★★★★★

本研究表明，SMYA能夠恢復腸道菌群穩態，并促進腸道UDCA生成，從而緩解膿毒癥誘導肝損傷。該發現從腸-肝軸角度為SMYA治療SLI提供了新的機制解釋。

此外，研究發現UDCA可通過調節TLR4/NF-κB信號通路活化，抑制巨噬細胞M1極化，從而發揮治療SLI的作用。為克服藥物生物利用度較差的問題，研究者進一步開發了新型納米材料遞送系統，顯著增強UDCA治療膿毒癥相關肝損傷的肝靶向效果，為未來SLI臨床管理提供了一條具有前景的治療路徑。

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