自免立項，怎么選個好的首發(fā)適應癥？

自免發(fā)病交織著復雜免疫通路，一個在關鍵節(jié)點的靶點可對數十種甚至上百種適應癥。 這種同源多效性給了自免藥物單產品管線（Pipeline in a Drug）的無限想象力，但硬幣反面卻是讓決策者幸福的煩惱，那就是如何選擇適應癥。

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首個適應癥不僅決定了藥物能否順利突圍，也決定了企業(yè)后續(xù)數年甚至數十年的發(fā)展方向。

所以面對上百潛在適應癥，是百億紅海，還是開拓小眾自免的藍海？

胖貓結合全球自免巨頭及重磅藥物開發(fā)案例，拆解自免立項的底層邏輯，如何給自己手里管線選個好起點。

01

自免賽道，時間的朋友！

在深入選適應癥前，先厘清自免能孕育一藥多用超級重磅炸彈的邏輯。

與腫瘤等危及生命的疾病不同，大多自免無法根治但也不嚴重影響患者預期壽命，但患者需長期甚至終身服藥。 一旦建立療效信任，很少因非醫(yī)學因素更換藥物，這為藥企提供了穩(wěn)定的現(xiàn)金流。

昔日藥王阿達木單抗自2002年獲批類風關以來，憑借患者用藥粘性，在專利保護期內累計創(chuàng)造了超2000億美元的銷售神話。

能成為重磅炸彈的點，是自免藥物具有所謂的“復購”特性！

因為有高度同源多效特點，一旦首個適應癥驗證了安全和有效性，后續(xù)適應癥開發(fā)風險將呈對數級下降。

賽諾菲與再生元的Dupixent靶向IL-4Rα，同時阻斷IL-4和IL-13通路。

2017年首個適應癥為特應性皮炎，隨后迅速開啟滾雪球式適應癥擴張，接連拿下哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、結節(jié)性癢疹、嗜酸性食道炎等。

2025年該藥全球銷售額輕松突破百億美元大關，成為典型的Pipeline in a Product教科書。

還有，和腫瘤藥每隔數年就出現(xiàn)顛覆性療法不同，自免藥物的生命周期漫長得多。

以TNF-α靶點為例，最早的英夫利昔單抗獲批近30年，盡管期間誕生了JAK、IL-17、IL-23抑制劑等新療法，但TNF-α抑制劑依然在類風關和強直性脊柱炎一線治療中占重要市場。

自免賽道的低迭代率足夠讓藥物先發(fā)優(yōu)勢維持數十年。

02

自免適應癥的三層過濾體系

面對數百的潛在適應癥，立項時就不能單依市場規(guī)模決定，得有一套科學與商業(yè)互補的體系。

胖貓建議分以下三層，層層遞進。

首先要契合靶點機制

疾病相關性≠因果性，一個靶點只參與了某個邊緣通路，即使該病市場規(guī)模大，貿然進入也大概率在臨床折戟。

早期基礎研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞及IL-23/IL-17軸在類風關患者滑膜液中高表達，提示可能是潛在治療靶點。

于是強生IL-23抑制劑古塞奇尤單抗（Guselkumab）和默沙東/艾伯維的瑞莎珠單抗（Risankizumab）紛紛加入RA戰(zhàn)場，結果II期臨床均未達預期終點，療效顯著遜于TNF-α抑制劑。

什么意思呢，就是雖然IL-23在RA病理中有所表達但并不是關鍵驅動因素。

而恰恰相反，IL-23抑制劑在銀屑病和克羅恩病中展現(xiàn)出了近乎治愈的統(tǒng)治級療效。

所以機制契合度不足的大適應癥，只是誘人的流沙陷阱，千萬別瞎搞。

第二層是研究臨床與監(jiān)管可行性，尋找阻力最小的開發(fā)路徑，尤其是第一個適應癥，要務實，找臨床開發(fā)效率高、監(jiān)管路徑清晰的場景。

聊到這里最想提的就是臨床終點的可量化性與客觀性，沒有可量化的終點，可能會陷入自證的泥潭，進退兩難。

SLE有龐大患者基數，是公認的百億美金市場，但臨床終點極難控制。

主要評估量表如SLEDAI、SRI-4、BICLA等非常復雜，包含多器官系統(tǒng)的定性與半定量評估，極易受研究者主觀判斷影響。

同時，SLE常規(guī)治療包含大劑量糖皮質激素，導致臨床安慰劑效應極高。

BMS的Orencia（阿巴西普）和羅氏的Rituxan（利妥昔單抗）在SLE的III期臨床因無法與安慰劑組有差異而失敗。

相反的例子是中重度斑塊狀銀屑病的評估終點PASI（銀屑病面積與嚴重程度指數）非常客觀，且極少受安慰劑干擾。

因此幾乎所有靶向T細胞通路的自免新藥（如IL-17、IL-23、TYK2抑制劑），都將銀屑病作為首發(fā)適應癥以快速拿到首張上市門票。

除臨床路徑外還要考慮監(jiān)管政策紅利與更短臨床周期（孤兒藥資質）

Alexion開發(fā)靶向補體C5的單抗 依庫珠單抗 Soliris時，并沒選龐大的風濕免疫病，而鎖定了極為罕見的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH），這是一種致死性溶血性疾病，病理機制是補體介導的紅細胞裂解。

通過鎖定這一罕見病，Soliris獲得了FDA的孤兒藥資格，臨床試驗僅需極少的樣本量（關鍵III期試驗TRIUMPH僅入組87例患者），在極短時間內便獲批上市，并獲得了長期的市場獨占期。

第三層是商業(yè)壁壘與支付意愿

中重度自免疾病患者長期依賴糖皮質激素控，但激素帶來的骨質疏松、糖尿病、嚴重感染和庫欣綜合征給患者造成了巨大痛苦。

在自免立項中能實現(xiàn)激素減量是監(jiān)管機構和醫(yī)保支付方比較看重的臨床價值。

首個獲批治療嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）的生物制劑，GSK的Nucala（美泊利單抗），關鍵臨床設計就是維持病情緩解同時，實現(xiàn)糖皮質激素劑量顯著降低。

這一指標的達成，直接奠定了其高昂的定價和市場壟斷地位。

銷售的協(xié)同性與專科醫(yī)生集中度也是選適應癥的邏輯。

羅氏 抗CD20單抗 Ocrevus在多發(fā)性硬化癥（MS）領域表現(xiàn)強勁，之所以能成功原因在于MS診療高度集中。

在歐美，絕大多數MS患者都由少數大型醫(yī)學中心的MS專科神經內科醫(yī)生診治，只需派一支精悍、專業(yè)的學術推廣團隊就能精準覆蓋80%以上的處方醫(yī)生。

這與需成千上萬醫(yī)藥代表去鋪設的類風關（基層風濕科、全科醫(yī)生）市場相比，銷售費用低，利潤就高多了。

03

首發(fā)適應癥的選擇藝術

實際中很多案例都能套用上述體系，而且行業(yè)內逐漸分化了兩種截然不同的首發(fā)適應癥選擇策略。

一種是灘頭陣地策略，以小博大，快速驗證。

優(yōu)選機制清晰、患者群體規(guī)模小、競爭格局溫和，臨床周期短的罕見自免適應癥（孤兒藥）作切入點。

不求一擊暴富，而以最快速度、最低成本將藥物推上市。

依然是上述依庫珠單抗（Soliris）的經典軌跡，Alexion利用Soliris完美演繹了灘頭陣地策略。

Soliris每次擴張都基于前一次建立的臨床信任，將一個原本極窄的罕見病藥物，硬生生滾雪球成了年銷售峰值超40億美元的巨無霸。

2007年首發(fā)獲批超級罕見病陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）；2011年獲批另一補體介導超罕見病，非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）；2017年獲批全身型重癥肌無力（gMG），2019年獲批視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）。

再有就是直搗黃龍策略。

開始就瞄準最大市場，直接開大規(guī)模頭對頭臨床，干掉大哥。

諾華開發(fā)靶向IL-17A的司庫奇尤單抗時深知IL-17A在皮膚病學中的核心驅動地位。

因此沒繞道罕見病，直接瞄準中重度斑塊狀銀屑病這一巨頭環(huán)伺的紅海市場。

為了一錘定音，開展了CLEAR大規(guī)模III期頭對頭試驗，直接迎戰(zhàn)烏司奴單抗。

最終司庫奇尤單抗在皮損完全清除率（PASI 90/100）上顯著優(yōu)于烏司奴單抗。

這一直搗黃龍的數據幫司庫奇尤單抗上市后迅速撕開市場，第一年便實現(xiàn)商業(yè)大捷，目前年銷售穩(wěn)在50億美元左右。

04

首發(fā)適應癥塑造公司基因

自免立項適應癥的選擇具有極強的路徑依賴，它決定了公司未來5-10年的組織能力和商業(yè)化基因。

因為Soliris在PNH、aHUS等罕見自免和補體疾病上的成功， Alexion在二十年里建立了一套全球頂尖的孤兒藥商業(yè)化模式， 罕見病基因深植于公司血脈 。

其臨床團隊精通如何在全球尋找并招募只有幾十人的罕見病患者群；準入團隊擅長向政府及商保闡述極少數患者、極高客單價的價值邏輯。

2020年阿斯利康以390億美元收購 Alexion， 核心目的就為了補齊罕見自免和補體領域的空白。

如果一個項目第一個適應癥選特應性皮炎（如Dupixent），其組織基因就會天然偏向大眾皮膚科與零售藥房渠道。

未來想轉型做住院輸注的重癥神經免疫藥時，原有銷售網、學術圈層和準入邏輯將失效，面臨巨大組織轉型陣痛。

自免立項“一藥多用”的硬幣正面是巨大商業(yè)想象空間；反面則是考驗戰(zhàn)略定力的立項選擇。

選首個適應癥不僅是選疾病，更在為公司未來商業(yè)化和KOL關系網奠定基調。

所以，胖貓建議在開局之前先想清楚你什么樣的疾病適合自己的藥物和團隊！

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