癌王再爆，1+1+1＞3？

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“癌王”胰腺癌的突破面臨關(guān)鍵井噴期。

先是Revolution Medicines（RVMD）的RAS（ON）抑制劑Daraxonrasib（下稱“dara”）在針對(duì)二線轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者RASolute 302研究中實(shí)現(xiàn)PFS、OS翻倍，Daraxonrasib成為大藥已毫無懸念。

更驚喜的是， Tango Therapeutics（TNGX）和RVMD的 PRMT5+RAS聯(lián)合療法數(shù)據(jù)更是給胰腺癌治療突破投下了一枚深水炸彈： 在12位二線/三線MTAP缺失型胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中，uORR達(dá)92%，6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS率）達(dá)90%，這和 RVMD單藥在RASolute-302中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)（ORR 33.2%、6個(gè)月PFS率58.7%）拉開了極大差距。

憑借著PRMT5抑制劑 Vopimetostat（ 下稱“Vopi” ）的單藥和聯(lián)用RAS在 MTAP缺失癌癥領(lǐng)域的潛力，TNGX今年累計(jì)漲幅超過270%。

如今另外一個(gè) PRMT5抑制劑賽道競(jìng)爭(zhēng)者 Ideaya 提出了“ RAS+PRMT5+ MAT2A ” 三聯(lián)療法的設(shè)想，癌王的治療探索能否更進(jìn)一步？

01

Tango與RVMD的聯(lián)合數(shù)據(jù)足夠驚艷

TNGX 這次 PRMT5+RAS聯(lián)合療法針對(duì)的 MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失患者在全球癌癥患者群體占10%-15%，而在 胰腺癌（主要為PDAC）人群中的發(fā)生率可達(dá)40%， 肺癌占比約15%。 MTAP 缺失患者往往提示更差的預(yù)后，且對(duì)免疫治療在內(nèi)的多種療法效果有限。

雖然市場(chǎng)不乏質(zhì)疑，12個(gè)人的數(shù)據(jù)，說服力似乎不足，但當(dāng)前看來聯(lián)合療法的安全性、對(duì)比單藥拉開的療效實(shí)在是太頂了。

先從對(duì)比 Dara單藥的幾個(gè)維度看：

1）患者基線角度，TNGX聯(lián)合療法目前披露的患者 數(shù)據(jù) 超過半數(shù)為三線治療（70%存在肝轉(zhuǎn)移），Dara單藥RASolute 302研究入組的100%為二線患者，盡管聯(lián)合療法占了“精準(zhǔn)篩選的便宜”，但也要看到聯(lián)合療法在線數(shù)更靠后患者下展現(xiàn)出的強(qiáng)大協(xié)同效應(yīng)；

2）療效角度，真正令市場(chǎng)為之側(cè)目的是mPFS數(shù)據(jù)（腫瘤藥物早期ORR驚艷的案例不少），Vopi+Dara除了ORR驚艷外（uORR為 92% ）， 6個(gè)月PFS率90%（mPFS未達(dá)到），中位隨訪約6.8個(gè)月；而 Dara單藥在RASolute 302研究中RAS G12人群的6個(gè)月PFS率為58.7%，mPFS為7.3個(gè)月；

3）安全性角度， 相比Dara單藥治療，聯(lián)合方案的安全性表現(xiàn)更佳。在PDAC的DL1劑量組中，Vopi聯(lián)合Dara方案的皮疹發(fā)生率為44%，腹瀉為31%，口腔炎/黏膜炎為56%，上述不良事件未出現(xiàn)3級(jí)事件，且未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。

Dara單藥展出的毒性并不輕， RASolute 302研究中≥3級(jí)TRAE為43.6%，皮疹≥3級(jí)13.7%、口腔炎≥3級(jí)12.0%、腹瀉≥3級(jí)5.4% 。 TNGX指出，PRMT5抑制可能通過上調(diào)MAPK通路激活，從而改善RAS 靶向相關(guān)毒性。

即便是與 Vopi單藥的療效對(duì)比， Vopi+Dara也拉開了很大的差距：TNGX在 2025年10月披露過Vopi單藥在2L MTAP缺失PDAC的數(shù)據(jù)顯示，在 24名患者中 ORR為25%（含2例uPR），mPFS為7.2個(gè)月。

Vopi+Dara的數(shù)據(jù)，不僅進(jìn)一步確立了RAS（ON）抑制劑在胰腺癌的Backbone地位，同時(shí)還把自己 RAS（ON）抑制劑MATP缺失聯(lián)合伴侶的標(biāo)簽貼得死死的，這極其有利于TNGX后續(xù)BD和M&A。

02

IDYA宣稱BIC，并推進(jìn)三聯(lián)療法

同樣是PRMT5賽道有力競(jìng)爭(zhēng)者的 Ideaya在 Vopi+Dara數(shù)據(jù)發(fā)布后發(fā)聲，一是表明自家的 PRMT5抑制劑是潛在的BIC，二是它們已經(jīng)與羅氏RAS抑制劑達(dá)成臨床合作，后續(xù)要推進(jìn)“ RAS+PRMT5+MAT2A ” 三聯(lián)療法。

Ideaya為什么敢說自己的 IDE892是潛在BIC，大概率看到了 Vopi在設(shè)計(jì)上存在的一些問題。

在這里先解釋一個(gè)事兒， MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞屬于一個(gè)異常"代謝失衡"環(huán)境，由于MTAP酶的缺失，細(xì)胞內(nèi)MTA的代謝物大量積累，而正常細(xì)胞中賴以維持功能的SAM則相對(duì)充足（MTA基本檢測(cè)不到）。

接下來提Vopi可能的問 題：

1）正常組織誤傷 - Vopi 在 MTA存在時(shí)（或高濃度狀態(tài)）能更好地結(jié)合PRMT5，但它不會(huì)主動(dòng)規(guī)避SAM占據(jù)狀態(tài)下的PRMT5（正常細(xì)胞），只要藥物濃度夠高它就會(huì)結(jié)合，這也是其貧血副作用發(fā)生的歸因（3級(jí)發(fā)生率13%）；

2）劑量天花板 - 由于正常組織也受到抑制，那么劑量窗寬度便會(huì)受到正常組織毒性的影響， 這也是為何Vopi從50mg一路測(cè)到800mg，最終選定250-400mg。（ 在與Dara聯(lián)合組探索中，采用250 mg Vopi（DL2）時(shí)，發(fā)現(xiàn)3級(jí)皮疹/口腔炎相關(guān)DLT出現(xiàn)并整體3級(jí)AE升高，后續(xù)計(jì)劃推進(jìn)DL1： 200 mg Vopi + 100 mg Dara ）；

3）患者間差異 - 不是所有MTAP缺失的腫瘤都會(huì)把MTA積累到同樣的高度，一旦腫瘤內(nèi)MTA水平下降（哪怕還保持MTAP缺失狀態(tài)），Vopi的選擇性窗口就會(huì)自動(dòng)變窄，正常組織和腫瘤之間的抑制差距縮小，有效治療窗口就收緊了；

Ideaya的IDE892做了一件事，它不僅被設(shè)計(jì)為在MTA存在時(shí)更好地結(jié)合PRMT5，它還被專門設(shè)計(jì)成在SAM濃度高時(shí)結(jié)合極慢，主動(dòng)回避正常細(xì)胞里SAM占據(jù)的PRMT5狀態(tài)，它變成了可以主動(dòng)篩選，而不是Vopi的被動(dòng)識(shí)別，這就是為什么IDE892的生化選擇性能達(dá)到≥1400倍，而Vopi的細(xì)胞水平選擇性約為45倍。

選擇性上來了，那么存在的劑量窗、安全性問題迎刃而解，療效強(qiáng)化的潛力也可能進(jìn)一步加大。

03

重視PRMT5/ MAT2A 的方向

Ideaya的 IDE892最大差異化，不是前面提到的特殊設(shè)計(jì)機(jī)制，而是它從一開始就為自己找好了一個(gè)"最佳搭檔"， MAT2A 抑制劑IDE397。

IDE397的作用是壓低腫瘤細(xì)胞里的SAM濃度。

SAM一旦降低，有兩件事同時(shí)發(fā)生：一是腫瘤細(xì)胞里原本就高的MTA相對(duì)優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步拉大，IDE892更容易鎖定PRMT5；二是SAM的減少本身進(jìn)一步"打開"了IDE892更愛結(jié)合的那個(gè)PRMT5狀態(tài)。兩者互相強(qiáng)化，形成一個(gè)正向循環(huán)。

AACR 2026的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，這個(gè)組合在遠(yuǎn)低于單藥有效劑量的情況下，就讓多種MTAP缺失腫瘤模型實(shí)現(xiàn)了完全退縮。這是Vopi單藥路徑做不到的，同時(shí)Vopi+Dara腫瘤消退深度也有所不及，均因它沒有這樣一個(gè)最佳配套伙伴。

從機(jī)理上來看，IDYA管理層提出的三聯(lián)療法完全不是停留在口號(hào)上的，而是一條值得探索的大潛力方向，因?yàn)榍懊?IDE892+ IDE397的臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)有打底。

在MATP缺失的胰腺癌患者中，PRMT5抑制劑和RAS抑制劑打擊的兩條通路獨(dú)立驅(qū)動(dòng)腫瘤，同時(shí)阻斷可產(chǎn)生乘法效應(yīng)，這在Dara+Vopi已經(jīng)初步驗(yàn)證。

而加入MAT2A抑制劑，可以限制細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變和表觀遺傳改變，而這些正是驅(qū)動(dòng)RAS單藥耐藥旁路的主要機(jī)制。在三聯(lián)療法中MAT2Ai充當(dāng)耐藥預(yù)防層，延長RAS抑制的持久性。在過去IDYA披露的IDE397人體數(shù)據(jù)中，療效和安全性都可圈可點(diǎn)。

PRMT5/MAT2A賽道正在熱起來，吉利德、百濟(jì)、石藥都在加快入局，如今TNGX的數(shù)據(jù)，可能將加快更大的BD和M&A出現(xiàn)。

結(jié)語： TNGX已經(jīng)計(jì)劃將Dara+Vopi的組合推進(jìn)到一線胰腺癌去化療領(lǐng)域，過去 Dara單藥將二線胰腺癌患者生存期翻倍，如今期待這一組合能在Dara的基礎(chǔ)上再把患者生存期翻一番，而三聯(lián)療法的開展，讓MATP缺失的胰腺癌患者，多了更多的期待。

期待RVMD、TNGX和IDYA更多的研究成果，屆時(shí)市值進(jìn)一步擴(kuò)張，也只是水到渠成的事情。

風(fēng)險(xiǎn)提示： 本文僅基于公開信息討論相關(guān)行業(yè)及公司經(jīng)營情況，不構(gòu)成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據(jù)。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場(chǎng)環(huán)境等多重因素。文中觀點(diǎn)存在時(shí)效性與認(rèn)知局限，請(qǐng)投資者獨(dú)立判斷、審慎決策并自行承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

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