150kDa，抗體藥斬殺線！5kDa分子刺客，毫不手軟！

150 kDa是個(gè)讓 抗體藥研發(fā)人員又愛(ài)又恨的數(shù)字。

這是人IgG標(biāo)準(zhǔn)分子量，由此延伸的抗體藥，統(tǒng)治了腫瘤、自免等幾乎所有的重磅靶點(diǎn)。

但150 kDa的分子量也給抗體藥帶來(lái)了 組織深度滲透緩慢不均勻、無(wú)法突破血腦屏障，生產(chǎn)成本高等產(chǎn)業(yè)問(wèn)題！

諸如此類的問(wèn)題讓 150 kDa成了抗體藥的斬殺線！

這時(shí)候今天文章的主角，介于傳統(tǒng)小分子（＜1 kDa）與單抗（150 kDa）間的蛋白藥就展露鋒芒了。

短小精悍的分子刺客，不僅在生理尺度上打破了單抗的瓶頸，更在商業(yè)模式具有天然的低成本、高效率、高利潤(rùn)的優(yōu)勢(shì)。

01

“五毒俱全”

已進(jìn)入臨床或成熟的蛋白藥中大體分五大明星家族。

源自金黃色葡萄球菌蛋白A的Affibody（~6.5 kDa）結(jié)構(gòu)極為簡(jiǎn)單，僅由一個(gè)不含二硫鍵的三螺旋束構(gòu)成。

這種極簡(jiǎn)結(jié)構(gòu)賦予了它很好的熱穩(wěn)定性，在極高溫度或嚴(yán)苛化學(xué)偶聯(lián)環(huán)境中依然能瞬間可逆折疊而不失活，是核藥同位素標(biāo)記的優(yōu)選載體。

而源自天然錨蛋白拼接的DARPin（~14-18 kDa）則由數(shù)個(gè)高度保守模塊化單元首尾相連，形成極其剛性的物理表面。

這種平整而堅(jiān)固的結(jié)合界面帶來(lái)了 皮摩爾（pM）級(jí)的親和力！

源自人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白骨架的Anticalin（~18-20 kDa） 由8條反平行β折疊片圍成的桶狀口袋。

這個(gè)獨(dú)特的杯狀結(jié)構(gòu)在捕獲小的化學(xué)分子或多肽時(shí)展現(xiàn)出抗體所不具備的空間優(yōu)勢(shì)。

基于人十型纖連蛋白III結(jié)構(gòu)域的Adnectin（~10 kDa）結(jié)構(gòu)與抗體可變區(qū)高度相似，卻沒(méi)二硫鍵，使其能完美適應(yīng)高還原的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及胞質(zhì)環(huán)境。

而分子量?jī)H有 3 ～ 4 kDa 的 Knottin則依靠 3 個(gè)特殊的二硫鍵在空間中打了個(gè)極其穩(wěn)固的扣兒，在面對(duì)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及體內(nèi)活躍蛋白酶時(shí)，依然能保持空間結(jié)構(gòu)，是開(kāi)發(fā)口服生物藥及穿透血腦屏障的絕佳選擇。

02

小而美，美就多金！

傳統(tǒng)單抗由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、翻譯后糖基化修飾，生產(chǎn)過(guò)程極其挑剔，必須使用昂貴的哺乳動(dòng)物細(xì)胞（如CHO細(xì)胞）長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的發(fā)酵，且下游純化所需的Protein A填料價(jià)格高昂。

小分子蛋白結(jié)構(gòu)極簡(jiǎn)、無(wú)糖基化修飾、熱穩(wěn)定性好，可直接用大腸桿菌（E. coli）或酵母等廉價(jià)發(fā)酵體系，在24～48h內(nèi)超高密度表達(dá)。在純化工藝上，由于耐熱，甚至可通過(guò)簡(jiǎn)單的短時(shí)加熱讓雜蛋白變性沉淀，免去昂貴的色譜流程。

這一套下來(lái)，可直接將藥物生產(chǎn)成本砍掉80%以上。

在這個(gè)基礎(chǔ)上，就有了極富商業(yè)想象力的老藥重做與劑型重塑的可能了。

用已獲臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)（如 TNF-α、IL-17A、EGFR 等）進(jìn)行結(jié)構(gòu)重塑，是成功率極高的開(kāi)發(fā)策略。

抗體由于易聚集變性，無(wú)法制成高濃度的室溫穩(wěn)定制劑，更無(wú)法通過(guò)吸入或口服給藥。

而超穩(wěn)定的小分子蛋白則可被改造成口服片劑（如局部靶向炎性腸病）或干粉吸入劑（如肺部感染）。

給藥途徑的顛覆極大改善了患者依從性，將原有的單抗注射液存量市場(chǎng)，放大為了天花板更高的、非注射給藥的百億巨量新市場(chǎng)。

此外，小分子蛋白還是規(guī)避專利懸崖和專利叢林的利器。

MNC為延長(zhǎng)重磅單抗的壟斷期，往往會(huì)圍繞其氨基酸序列、配方制劑和純化工藝織就密不透風(fēng)的專利網(wǎng)（如修美樂(lè)在美國(guó)擁有超130件專利）。

仿制藥企業(yè)想要分一杯羹，法律訴訟和研發(fā)的時(shí)間成本極高。

小分子蛋白藥在分子結(jié)構(gòu)上與單抗完全不同，天然繞過(guò)單抗的既有專利保護(hù)。藥企可以針對(duì)成熟靶點(diǎn)，快速設(shè)計(jì)小分子蛋白藥物，在毫無(wú)專利糾紛風(fēng)險(xiǎn)的前提下，直接切入成熟的百億靶點(diǎn)市場(chǎng)。

03

商業(yè)快打

在實(shí)際場(chǎng)景中小分子蛋白藥并不需在所有領(lǐng)域與抗體全盤(pán)搞起，專注于抗體盲區(qū)和新崛起的場(chǎng)景，實(shí)施精準(zhǔn)的快打快賺才是王道。

第一個(gè)看好的場(chǎng)景是是核藥診療一體化與偶聯(lián)藥基座。

ADC或RDC（核素偶聯(lián)藥物）火爆全球，但它們無(wú)法克服抗體半衰期太長(zhǎng)（通常長(zhǎng)達(dá)兩三周）的問(wèn)題。

抗體偶聯(lián)了化學(xué)毒素或強(qiáng)放射性同位素在體內(nèi)長(zhǎng)期循環(huán)會(huì)對(duì)骨髓、肝臟和腎臟造成持續(xù)性系統(tǒng)毒害，極大地限制了臨床給藥劑量。

而基于小分子蛋白的基座則完全改寫(xiě)了藥物設(shè)計(jì)規(guī)則。

Affibody AB的 靶向IL-17A的 Affibody藥物Izokibep在治療化膿性汗腺炎臨床III期中，由于分子量極小，能以極高濃度迅速滲透進(jìn)發(fā)炎組織深處，臨床起效速度驚人。

同時(shí)，結(jié)合的游離分子在循環(huán)中清除快，完美解決了系統(tǒng)性毒性。

這種特性應(yīng)用在核藥商業(yè)價(jià)值會(huì)非?？捎^。

患者早上注射偶聯(lián)了造影同位素的小分子蛋白，半小時(shí)內(nèi)即可完成高對(duì)比度的PET全身腫瘤造影；

確認(rèn)靶點(diǎn)陽(yáng)性后，下午直接注射偶聯(lián)了高能治療同位素的同款小分子蛋白進(jìn)行精準(zhǔn)放療。

“上午診斷，下午治療，當(dāng)天出院”的極速閉環(huán)，讓同一款蛋白資產(chǎn)在診療兩端實(shí)現(xiàn)雙重收費(fèi)，商業(yè)回報(bào)呈指數(shù)級(jí)放大。

還有一個(gè)爆發(fā)點(diǎn)是多特異性大分子藥物的樂(lè)高式拼接。

傳統(tǒng)抗體構(gòu)建雙或三特異性時(shí)，常遇到輕重鏈錯(cuò)配、折疊異常和極易沉淀等難題， 工藝開(kāi)發(fā)極其艱難。

而小分子蛋白（如DARPin）由于不含二硫鍵、結(jié)構(gòu)高度對(duì)稱的模塊化，它們的拼接就像拼樂(lè)高一樣簡(jiǎn)單和穩(wěn)定。

Molecular Partners研發(fā)的MP0533就是這一優(yōu)勢(shì)的經(jīng)典證明。

利用DARPin 技術(shù)，在同一條多肽鏈上首尾相連地拼接了3個(gè)靶向腫瘤抗原的DARPin結(jié)構(gòu)域，及1個(gè)用于延長(zhǎng)半衰期的白蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域，和靶向 T 細(xì)胞的 CD3 結(jié)構(gòu)域，滿打滿算拼了 5 個(gè)結(jié)構(gòu)！

不僅如此，小分子蛋白藥還是突破血腦屏障的硬核腦部遞送載體。

在阿爾茨海默病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等CNS 疾病面前，傳統(tǒng)抗體只能望洋興嘆。

而小體積、電荷分布可高度定制的Knottin等分子，能夠通過(guò)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞作用，以極高效率跨越血腦屏障。

將Knottin作為載體，與原本無(wú)法入腦的抗體或化藥偶聯(lián)，能瞬間激活塵封已久的腦部重磅管線，盤(pán)活數(shù)百億的神經(jīng)退行性疾病與腦腫瘤市場(chǎng)。

AI的加持，讓變現(xiàn)瞬間加速！

傳統(tǒng)抗體開(kāi)發(fā)依賴于在隨機(jī)突變體的文庫(kù)中耗時(shí)數(shù)月淘選，效率極低。

而生成式AI正顛覆小分子蛋白藥的研發(fā)周期。在計(jì)算機(jī)中輸入靶點(diǎn)的高精度三維結(jié)構(gòu)，運(yùn)行算法，針對(duì)傳統(tǒng)抗體無(wú)法觸及的位點(diǎn)，逆向計(jì)算并瞬間生成上千個(gè)能與之高度結(jié)合的蛋白結(jié)構(gòu)。

隨后幾秒內(nèi)反向解析出能讓該結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定折疊的氨基酸序列，直接在線合成DNA序列，進(jìn)行大腸桿菌高通量驗(yàn)證。

從立項(xiàng)到拿到高活性、穩(wěn)定折疊的先導(dǎo)候選分子，周期從過(guò)去1～2年縮短到2～3個(gè)月。

對(duì)初創(chuàng)Biotech而言，這意味著憑少量天使輪資金，就能快速跑出數(shù)條確定性極高的管線，在估值高點(diǎn)迅速對(duì)外授權(quán)BD實(shí)現(xiàn)盈利。

結(jié)語(yǔ)：生物醫(yī)藥天生門(mén)極其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)，小分子蛋白藥要想真的分食百億美金蛋糕，依然要面對(duì)很多壁壘。

首先是腎臟濾過(guò)，分子量低的蛋白在體內(nèi)循環(huán)的半衰期常不到1小時(shí)。為延長(zhǎng)半衰期，常需進(jìn)行PEG化、引入Fc結(jié)構(gòu)、白蛋白結(jié)合域等。

但這又不可避免地使分子量回到60～80 kDa左右，成了脫褲子放屁了～

如何在半衰期和滲透率間精妙平衡是考驗(yàn)藥企轉(zhuǎn)化功底的。

其次是免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。許多優(yōu)秀小分子蛋白源自細(xì)菌（如 Affibody）或其他非人天然蛋白，頻繁或大劑量注射這類分子，極易在體內(nèi)激起免疫排異反應(yīng)，導(dǎo)致藥物被快速中和失效。

因此在管線布局上，避開(kāi)要長(zhǎng)期、反復(fù)注射的慢性病，主攻短周期、急癥、局部給藥（如吸入、口服）或一次性給藥場(chǎng)景（如術(shù)后核藥造影與輔助放療）才是王道。

雖然用大腸桿菌表達(dá)成本極低，但高密度發(fā)酵時(shí)靶蛋白極易在大腸桿菌內(nèi)形成包涵體，后續(xù)純化中需極其繁瑣的體外變性與復(fù)性工藝。如復(fù)性效率低，或無(wú)法徹底清除大腸桿菌自帶的內(nèi)毒素，低成本優(yōu)勢(shì)會(huì)被徹底抵消。

小分子蛋白藥會(huì)是下一個(gè)百億賽道嗎？答案是毋庸置疑的。

但不是將150 kDa的單抗干掉，而是在單抗無(wú)法觸及的盲區(qū)里生根發(fā)芽?？凑l(shuí)有這個(gè)能力在這里面搞錢(qián)嘍～

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