脂蛋白a高無藥可醫(yī)？新研究：4個新藥降脂80%以上，最快年底獲批

近期給大家介紹了不少脂蛋白a高作為獨立心血管疾病風(fēng)險因素的相關(guān)知識，在文章的后臺留言中，也看到了不少朋友對于自身脂蛋白a高的強(qiáng)烈擔(dān)憂。

脂蛋白a升高到底有何危害？它真的是一生不會變化的嗎？脂蛋白a的單位和數(shù)值為何差異巨大？作為一種遺傳因素影響的血脂指標(biāo)，脂蛋白a高真的無藥可醫(yī)嗎？

帶著這些迷思和問題，今天結(jié)合一篇新近發(fā)表在權(quán)威期刊European Cardiology Review 上的新綜述研究文章，為大家介紹脂蛋白a的相關(guān)知識和脂蛋白a藥物治療的最新進(jìn)展。

脂蛋白a高的危害性

相信很多朋友已經(jīng)知道，脂蛋白a是一種在肝臟合成的特殊的蛋白粒子，它由一個結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白類似的顆粒與一個特殊的載脂蛋白a結(jié)合而成。

雖然它在血脂中的占比遠(yuǎn)低于我們經(jīng)常談到低密度脂蛋白，但其危害性卻隨著脂蛋白a在血液中含量的升高而呈指數(shù)級的增加。近年來科學(xué)研究已經(jīng)證實，脂蛋白a超標(biāo)，會加速動脈粥樣硬化，激活氧化應(yīng)激帶來慢性炎癥，加大血栓生成風(fēng)險，是導(dǎo)致心血管疾病的獨立危險因素。

通常來說，脂蛋白a超過50mg/dL（500mg/L，約相當(dāng)于125nmol/L）的人群，屬于脂蛋白升高的高危風(fēng)險人群。2026年版的美國血脂管理指南中指出，脂蛋白a超過170mg/L（1700mg/L，430nmol/L）的重度升高人群，其心血管疾病風(fēng)險相當(dāng)于家族性高膽固醇血癥人群，應(yīng)特別關(guān)注其帶來的極高危心血管風(fēng)險。

一項最新研究中，通過分析了3600多個動脈粥樣硬化斑塊后發(fā)現(xiàn)，脂蛋白a升高超過60mg/dL（600mg/L，150nmol/L），會加大不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展速度，容易破裂的高危斑塊檢出率比正常人群高出了1.7到2.4倍。

脂蛋白a高的問題并不罕見，綜述文章指出，全球大約有14億（約20%）的人都有不同程度的脂蛋白a升高問題，這個健康問題無論是對于公共衛(wèi)生，還是個人的心血管風(fēng)險，都帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

關(guān)于脂蛋白a的2大“迷思”

雖然脂蛋白a已經(jīng)被醫(yī)學(xué)界研究多年，但有一些傳統(tǒng)觀念還是要不斷的被糾正和澄清，今天篇幅有限，就簡單來說讀者朋友們中非常常見的2大“迷思”。

脂蛋白a水平終生穩(wěn)定？

脂蛋白a高的問題，通過飲食調(diào)節(jié)、加強(qiáng)運動等方式都很難得到改善，我們往往將其解釋為因為這個指標(biāo)是由遺傳因素決定的，因此生活方式改變無法有效降低脂蛋白a。

但如果認(rèn)為脂蛋白a完全只由遺傳決定，其水平終生穩(wěn)定，后天的生理因素對其沒有任何影響，這樣的觀點也是有失偏頗的。

目前的最新認(rèn)知是，脂蛋白a水平的80%到90%由遺傳決定，但后天的一些生理因素，還可能會進(jìn)一步升高脂蛋白a水平，這些因素也值得我們特別注意。

新研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白a在某些條件下會進(jìn)一步升高，例如女性進(jìn)入絕經(jīng)期后，或慢性腎病腎功能下降，都會使體內(nèi)的脂蛋白a水平進(jìn)一步升高，同一名患者體內(nèi)，不同時期的脂蛋白a測量值波動可高達(dá)25%以上。

這樣的結(jié)果也意味著我們在進(jìn)行風(fēng)險評估時，單次測量脂蛋白a可能還不夠，特別是對于絕經(jīng)期女性，慢性腎病患者等，需要多次測量才能夠獲取更準(zhǔn)確的脂蛋白a評估數(shù)據(jù)。

脂蛋白a水平超過1000？

在分享相關(guān)脂蛋白a相關(guān)研究時，研究中多采用nmol/L（摩爾單位）或mg/dL（質(zhì)量單位）作為脂蛋白a水平的測量單位，多數(shù)都是幾十上百，就是高危風(fēng)險了，有些朋友免不了要迷惑，我的脂蛋白a已經(jīng)上千，豈不是風(fēng)險太高了！

實際上這是脂蛋白a檢測時計量單位差異造成的困惑。國內(nèi)很多檢測機(jī)構(gòu)，以mg/L作為計量單位，這個單位換算，相當(dāng)于與mg/dL單位乘以10得到的結(jié)果，也就是說，我們說的50mg/dL的高危閾值，實際上很多朋友報告單上的單位如果是mg/L，超過500才屬于超標(biāo)。

實際上，相比質(zhì)量單位的測量方式，采用摩爾單位nmol/L的計量單位能夠更準(zhǔn)確的反應(yīng)脂蛋白a粒子的數(shù)量，是更值得推薦的測量方式。

由于顆粒大小差異巨大，在摩爾單位和質(zhì)量單位之間沒有可靠的固定換算關(guān)系，通常我們將mg/dL的單位乘以2.5粗略估算成nmol/L。通常來說，125 nmol/L大約對應(yīng) 500 mg/L (50 mg/dL)，但這只是粗略估算。

脂蛋白a高的治療現(xiàn)狀

生活調(diào)理改善不了，遺傳因素其主導(dǎo)作用的脂蛋白a，目前也是無藥可醫(yī)嗎？可惜的是，目前主流的降脂藥物，在降低脂蛋白a方面都表現(xiàn)較差，甚至適得其反。

在綜述中指出，他汀類藥物是降低低密度脂蛋白的基礎(chǔ)藥物，但多項研究發(fā)現(xiàn)，他汀治療會使脂蛋白a升高約10%左右，雖然這種升高不會抵消他汀降低低密度脂蛋白帶來的總體獲益，但這也揭示了為何他汀治療后仍然存在殘余的心血管風(fēng)險。

煙酸類藥物，包括高濃度的維生素B3或維生素B3衍生物（阿昔莫司），可使脂蛋白a降低約30%，但由于其副作用大，而且未證實此類藥物的心血管獲益，臨床應(yīng)用已逐漸減少。

新型的PCSK9抑制劑類藥物，在強(qiáng)力降低低密度脂蛋白的同時，能夠使脂蛋白a水平下降30%左右，對于脂蛋白a和低密度脂蛋白均升高的患者，可以考慮選擇PCSK9抑制劑藥物進(jìn)行更全面的血脂管理，但對于單純脂蛋白a重度升高的患者，這種藥物作用也非常有限。

強(qiáng)力降脂蛋白a的新藥

好消息是，目前有多款針對性降低脂蛋白a的突破性藥物都在研發(fā)過程中，這些藥物都具有強(qiáng)力降低脂蛋白a的作用，簡單為大家介紹4個正在開發(fā)過程的藥物。

1. Pelacarsen

這是目前進(jìn)展最快的脂蛋白a靶向藥物，它是一種反義寡聚核苷酸藥物，每月皮下注射一次，能夠干擾和降低肝臟中的脂蛋白a合成，降低脂蛋白a水平，目前的研究數(shù)據(jù)顯示，該藥物能使脂蛋白a水平降低達(dá)80%。

目前其針對已有心血管疾病，且脂蛋白a超過700mg/L患者的三期臨床研究正在進(jìn)行中，臨床終點結(jié)果預(yù)計可與2026年公布，如果其三期臨床結(jié)果證實其能夠降低脂蛋白a的同時，減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險，它在今年有望成為首個獲批的脂蛋白a靶向藥物。

2. Olpasiran和 Lepodisiran (siRNA)

這兩個藥物屬于“司蘭”類的小干擾RNA藥物，同也是通過阻斷肝臟的脂蛋白a合成起效的核酸類藥物。Olpasiran每3個月皮下注射一次，Lepodisiran每6個月皮下注射一次，兩藥物均可使脂蛋白a持續(xù)降低超過95%。

目前Olpasiran也正在進(jìn)行心血管結(jié)局研究，研究對象為脂蛋白a在200 nmol/L（800mg/dL）的高危患者，Lepodisiran針對脂蛋白a超過175nmol/L（700mg/dL）的臨床試驗也正在進(jìn)行中。

3. 口服小分子藥物Muvalaplin

除了注射給藥，口服小分子藥物的研發(fā)也正在進(jìn)行，首個口服脂蛋白a靶向藥物Muvalaplin也正在開發(fā)過程中。該藥物通過破壞載脂蛋白a與載脂蛋白B的結(jié)合，減少了脂蛋白a的形成。

二期臨床研究結(jié)果顯示，通過采用更精確的完整粒子檢測法，Muvalaplin對于脂蛋白a的降幅，可達(dá)86%，是可以強(qiáng)力降低脂蛋白a的口服藥物。

目前該藥物針對脂蛋白a超過175nmol/L（700mg/dL）患者的大規(guī)模結(jié)局試驗正在招募中，三期臨床試驗即將開始。

除此之外，CETP抑制劑Obicetrapib也是一款口服藥物，它不但能夠降低低密度脂蛋白，同時還能使脂蛋白a降低30%到50%，其效果可媲美或優(yōu)于PCSK9抑制劑。

如果這些新型藥物能成功證實其心血管獲益，醫(yī)學(xué)界對于高危人群的界定將重新洗牌。從目前的研究進(jìn)展來看，2026年至2027年可能是我們迎來第一款Lp(a)特效藥的關(guān)鍵窗口期。

這篇文章有點長，但相信堅持看完的朋友，一定會有所收獲，感謝大家的悉心閱讀，也歡迎有問題的朋友進(jìn)一步留言探討。

參考文獻(xiàn)：

• Stephen Nicholls, Adam J Nelson, The Impact of Current and Emerging Therapies on Lipoprotein(a), European Cardiology Review 2026;21:e18.