ASCO觀察｜美國肺癌專家：“HARMONi-6勝利了，但不完美”

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

光環(huán)越盛，受到的關(guān)注就會越高。

在正式公布結(jié)果之前，就有分析師指出，Harmoni-6將受到嚴(yán)格審查和仔細評判，尤其是知道該數(shù)據(jù)將在全體大會上公布后，預(yù)計其受到的批評性言論會更多。

事實的確如此。本次Harmoni-6數(shù)據(jù)解讀環(huán)節(jié)，由約翰·霍普金斯大學(xué)癌癥中心腫瘤科主任Julie Brahmer帶來。

Julie Brahmer是美國肺癌免疫治療領(lǐng)域最具影響力的專家之一，也是PD-1免疫治療最早期的核心研究者之一，曾主導(dǎo)參與O藥等PD-1抑制劑的關(guān)鍵臨床研究。同時，Julie Brahmer也多次對VEGF機制在肺癌中的治療作用進行分析。

在點評中，她首先認可了Ivonescimab帶來的生存獲益，并表示Ivonescimab代表的PD-1/VEGF雙抗療法使鱗狀NSCLC的患者能從VEGF機制中獲益是個重要發(fā)現(xiàn)。

但夸贊到此結(jié)束，Julie Brahmer緊接著拋出的幾個關(guān)鍵問題，成為了爭議的焦點。

“還需要觀察”

Julie Brahmer的第一個觀點是，療效結(jié)果不成熟。

在Harmoni-6研究報告中，中位隨訪時間為21.36個月，不超過2年，甚至短于兩組中位生存期數(shù)據(jù)。這意味著不確定性依然存在，后續(xù)生存數(shù)據(jù)并不成熟。

Julie Brahmer認為，“鑒于VEGF抑制劑的經(jīng)驗，其早期OS的積極信號往往會在后期消失”。 邏輯在于，抗血管生成藥物在歷史上曾出現(xiàn)“早期生存優(yōu)勢巨大，后期曲線重新閉合”的現(xiàn)象。

因此，Julie Brahmer明確表示，希望看到更長期、更穩(wěn)定的生存分離。

Julie Brahmer的第二個觀點則是圍繞VEGF機制相關(guān)的安全性問題。在NSCLC患者，尤其是中央型生長且侵犯大血管的肺鱗癌患者中，傳統(tǒng)VEGF抑制劑不僅療效受限，且存在嚴(yán)重的出血風(fēng)險，臨床上僅有Ramucirumab一款VEGF抑制劑獲批經(jīng)治鱗狀NSCLC患者。

從Harmoni-6研究結(jié)果來看，血管包繞（major blood vessel encasement）這一安全評估指標(biāo)在兩組之間沒有顯著差異，且兩組既往有過咯血史的患者比例相當(dāng)，整體上看Ivonescimab無新增出血風(fēng)險。

但Julie Brahmer依舊在點評中，提到Ivonescimab潛在的血液安全性風(fēng)險。原因是，Julie Brahmer認為，Harmoni-6研究排除了嚴(yán)重血管侵犯、嚴(yán)重咯血史的患者，且血管包繞與血管侵犯的評估標(biāo)準(zhǔn)不同，這樣的入組標(biāo)準(zhǔn)界限并不規(guī)范。在真實臨床中，現(xiàn)階段的結(jié)果無法直接提示患者能否耐受。

“不適用全球患者群體”

更大的問題在于這項研究本身，Julie Brahmer表示：“就目前而言，我認為它不適用于全球患者群體”。

首先是性別組成差異。Harmoni-6入組患者90%以上是男性。Julie Brahmer指出，國際鱗狀NSCLC研究通常會納入約20%的女性患者，因此，目前尚無法充分評估Ivonescimab在所有患者中的療效和安全性表現(xiàn)。

相比性別，年齡問題引發(fā)的討論更加激烈。Julie Brahmer指出，Harmoni-6研究患者中位年齡為64歲，且排除了75歲以上患者，而美國肺癌患者診斷年齡中位數(shù)接近70歲，大量患者年齡超過75歲，并伴隨心血管疾病、慢性肺病等基礎(chǔ)疾病。這意味著Harmoni-6研究納入了更年輕、更輕度疾病的肺癌患者。

更進一步，既往多項抗VEGF研究發(fā)現(xiàn)，老年患者獲益明顯不理想，同時高血壓、血栓、出血等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加。而根據(jù)ASCO公布的Harmoni-6數(shù)據(jù)顯示，65歲以上患者亞組風(fēng)險比達到0.93，幾乎無獲益。

針對這一點，Summit隨后在投資者電話會上進行了回應(yīng)。公司表示，Harmoni-6中65歲以上亞組存在基線不平衡問題，Ivonescimab組患者腦轉(zhuǎn)移比例更高、腫瘤負荷更大，因此原始結(jié)果受到一定影響。依據(jù)2025年ESMO數(shù)據(jù)，在經(jīng)基線校正后，該亞組PFS風(fēng)險比調(diào)整為0.69，與整體研究結(jié)果基本一致。

盡管如此，從監(jiān)管審批角度來看，問題依然存在，畢竟Harmoni-6研究只有中國患者數(shù)據(jù)。對于一款待全球獲批的療法來說，這些問題需要更多國際患者數(shù)據(jù)來回答，接下來的Harmoni-3的研究結(jié)果至關(guān)重要。

總結(jié)

ASCO現(xiàn)場討論結(jié)束之后，ApexOnco主編Jacob Plieth在社交平臺評價道：“這是我在全體大會這樣相對禮貌的場合里，聽到過最尖銳的一場辯論之一。”

某種程度上，這句話也精準(zhǔn)反映了Ivonescimab一直以來的處境。

一方面，Harmoni-6證明了PD-1/VEGF雙抗在肺癌領(lǐng)域的巨大潛力；另一方面，Ivonescimab代表著顛覆性的新一代免疫療法，業(yè)內(nèi)的審視也更為嚴(yán)苛。

甚至于，在被挑戰(zhàn)者默沙東看來，PD-1/VEGF藥物將有市場，并對其正在開發(fā)的產(chǎn)品感到興奮，但公司并不指望它們成為下一個K藥。

顛覆總是與爭議相伴，這也并非全然是壞事。關(guān)鍵在于，Ivonescimab能否通過Harmoni-3等全球臨床研究，進一步證明自己，回擊爭議。

這也將成為Ivonescimab乃至中國創(chuàng)新藥，下一個高光時刻。