上海
傳統觀點認為，只有功能蛋白的開放閱讀框才會被核糖體翻譯。但隨著分析技術的發展，越來越多非經典翻譯區域的小開放閱讀框（small ORF）被發現具有翻譯能力，其翻譯產物被稱為微蛋白（microproteins）。部分微蛋白表現出了與經典蛋白相當的翻譯信號，但在常規蛋白質組學的檢測中卻幾乎“隱身”。既然翻譯過程正常，為何在細胞內卻難以找到它們的蹤跡？
近期，浙江大學醫學院張汕團隊以及生命科學學院王勇團隊在Molecular Cell發表的研究為這一問題提供了新的見解。該研究系統描繪了人類非經典翻譯產物的折疊與穩定性特征。研究發現，大多數微蛋白從生成之初就帶著不易折疊且容易降解的分子特征。而這種命運并非偶然，主要由它們編碼序列的高GC含量與遺傳密碼本身的偏好共同塑造。
研究人員整合了20多種細胞和組織來源的核糖體印跡數據，鑒定出9000多個具有翻譯證據的非經典開放閱讀框。進一步的結構預測表明，大多數微蛋白可能缺乏穩定折疊結構，整體呈現較強的內在無序傾向。此外，即使將微蛋白序列打亂，只保留原有氨基酸組成，其無序傾向依然存在。這說明，微蛋白的氨基酸組成很大程度上已經決定了它們的折疊命運。
既然多數微蛋白難以形成穩定結構，那么它們在細胞中會經歷什么？研究人員構建了人類微蛋白表達文庫，并系統評估了這些微蛋白在細胞內的穩定性。結果表明，多數微蛋白在細胞內具有較低的穩定性。而蛋白酶體抑制劑的處理能夠顯著增強微蛋白信號，提示蛋白酶體途徑是清除這些不穩定微蛋白的重要機制。
▲研究示意圖（圖片來源：研究團隊提供）
那么，這些微蛋白為什么會被細胞的降解系統捕捉？
研究發現，微蛋白的不穩定性主要來自兩類降解信號。第一類是無序區域中暴露的疏水殘基，尤其是亮氨酸，其富集程度與微蛋白的低穩定性顯著相關。第二類則藏在蛋白的N或者C末端，即末端降解信號（terminal degrons）。
在核苷酸層面，微蛋白編碼序列普遍具有較高的GC含量。由于遺傳密碼天然的映射關系，高GC序列更容易編碼甘氨酸、精氨酸、丙氨酸和脯氨酸。這些殘基一方面會削弱蛋白折疊能力，推動內在無序；另一方面又常常出現在N或C末端降解信號中，使微蛋白更容易被E3連接酶識別。
圖片來源：123RF
換句話說，高GC含量像一把雙刃劍。它可通過形成更穩定的RNA二級結構，減緩核糖體掃描并促進非經典翻譯起始，但與此同時，它也在翻譯產物中埋下了不穩定的分子屬性。
研究進一步分析發現，對相當一部分微蛋白而言，它們可能并不會積累為穩定的功能蛋白，而是在快速降解后作為抗原肽呈遞給免疫系統。因此，它們在細胞內盡管只會短暫存在，卻可能在細胞表面被免疫系統讀取。
總體來看，這項研究不僅解釋了為什么微蛋白“明明被翻譯了，卻很難被檢測到”，也為理解新生基因演化、蛋白質穩態和腫瘤免疫提供了新的視角。這也提示微蛋白并非蛋白組中的隨機噪音，它們可能是生命系統在演化前沿不斷生成和篩選的分子試驗品，短暫存在卻并不沉默。
原始論文：
[1] Intrinsic Bias of the Genetic Code Shapes the Folding and Stability Landscapes of Microproteins. Molecular Cell (2026). https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.04.021
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