馭核融醫（三）屬性與走向：新型同位素塑造核藥格局

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診斷與治療性放射性藥物是核醫學精準診療的核心構成要素。診斷性藥物通過靶向分子攜帶正電子或單光子核素，實現對病灶分子水平的顯像，在疾病診斷、分期、治療靶點確認及患者篩選等環節發揮關鍵作用；治療性藥物通過靶向分子遞送α或β核素，實現對腫瘤細胞的選擇性殺傷，為晚期及難治性腫瘤提供重要治療手段。兩類藥物的臨床效能均高度依賴于其所使用的放射性同位素。

上期我們詳細闡述了核藥的在醫藥版圖中的價值及其內在發展邏輯，本文將系統梳理診斷和治療同位素在化學標記、物理屬性、生產路徑以及生物效應和藥代動力學性質等維度上的發展現狀與演進趨勢，揭示診療一體化理念如何重塑核醫學的技術格局與產業生態。

診斷同位素的發展趨勢

診斷性放射性同位素是核醫學影像技術（如 PET/CT、SPECT/CT）的核心組成部分。

它們作為高度特異性的分子探針，能夠在活體狀態下無創、動態、定量地揭示疾病相關的生理、代謝及分子水平的變化。其發展不僅深刻變革了腫瘤學、神經科學及心臟病學的臨床診療模式，也正驅動精準醫療向可視化、定量化和個體化的方向縱深發展。

當前，該領域形成了兩條技術路徑并行的格局：非金屬同位素憑借共價鍵化學，在小分子示蹤中保持經典地位；金屬同位素則依托配位化學的模塊化優勢，主導了多肽等大分子的靶向標記。兩條路線呈現互補而非替代的格局，共同支撐著分子影像的臨床轉化。

面向未來，這一領域的演進正圍繞以下方向展開：

·優化核素物理屬性以提升成像精度

·開發低成本生產路徑以突破供應鏈瓶頸

·創新標記方法以拓展應用場景

·發展與治療核素化學性質匹配的診斷同位素以實現診療一體化

這些技術趨勢正在重塑診斷核素的生產格局，從過往以18F為主的單一核素格局，向覆蓋68Ga、64Cu、89Zr、44Sc、61Cu等多元化核素產品組合演變，成為精準醫療向縱深發展的基礎保障。

1.1 診斷同位素發展現狀：雙軌并行的化學標記體系

目前，臨床與研究中使用的診斷性同位素，主要依據其化學性質與標記方法，劃分為非金屬與金屬兩大體系。這兩條技術路線各具特點，相互補充，共同構成了現代分子影像的基石。

非金屬同位素：

基于共價鍵的經典標記策略

以18F和11C為主要代表。其核心原理是通過形成穩定的共價鍵，將放射性核素直接、精準地嵌入到有機小分子探針的骨架中。

這種標記方式能最大限度地保持原探針分子的化學結構和生物活性，使其在體內的藥代動力學行為幾乎不受放射性標簽的影響。不過，其合成通常需要在短時間內完成多步化學反應，對自動化合成模塊的效率和可靠性要求較高，且其半衰期較短，限制了使用的地理范圍。

在臨床應用上，最成功的典范是18F-FDG。18F-FDG通過模擬葡萄糖被細胞攝取并發生磷酸化，使后續代謝途徑被阻斷，從而在細胞內滯留。這一特性使其能夠靈敏反映組織細胞的糖代謝活躍程度，FDG-PET已成為絕大多數惡性腫瘤在診斷、分期、療效評估中的“金標準”工具。

此外，由于F原子和C原子固有的親脂性，以其標記的特定分子探針能夠有效穿透血腦屏障，廣泛應用于神經退行性疾病、神經精神疾病及神經遞質受體系統的可視化研究。

圖1：18F、11C藥物在神經成像中的應用

金屬同位素：

基于配位鍵的模塊化標記策略

以68Ga、64Cu和89Zr等為代表。這類核素的標記依賴于配位化學。其通用策略是：首先設計或選用一種雙功能螯合劑作為“橋梁”，該螯合劑一端具有高選擇性和高親和力的配位基團，用于牢固螯合金屬放射性核素；另一端則修飾有活性化學基團，用于與靶向生物分子上的特定氨基酸殘基共價連接。這種“預制-連接”的模塊化策略提供了高度的靈活性。

金屬正電子核素的發展，極大地推動了靶向分子PET顯像的臨床普及。例如，基于68Ga或64Cu標記的DOTATATE/DOTATOC多肽，已成為神經內分泌腫瘤診斷、分期和患者篩選的標準方法；基于??Ga-PSMA的PET顯像則徹底改變了前列腺癌的精準診療格局；89Zr的半衰期較長，能夠完美匹配完整抗體在體內的生物分布與清除過程，因而被廣泛用于抗體藥物的靶點可視化、體內分布研究及療效預測。

圖2：68Ga-PSMA藥物對前列腺癌診斷與 177Lu藥物治療效果跟蹤中的應用

總體而言，非金屬與金屬兩大同位素體系各有所長。

非金屬同位素在小分子示蹤、神經影像等領域具有不可替代的優勢，能夠真實還原分子的天然結構和功能；金屬同位素則在多肽、抗體等生物大分子標記方面展現出極大的靈活性和適應性。

兩者如同工具箱中的不同工具，各自服務于特定的應用場景，相互補充而非相互替代，共同支撐著分子影像學的繁榮發展。

圖3：18F與68Ga藥物的標記策略

1.2 診斷同位素發展趨勢：面向未來的四大演進方向

提升成像質量

對圖像空間分辨率與定量準確性的不懈追求，驅動著對新型核素物理性能的篩選與優化。

表1：金屬核素分辨率相關物理性質的比較

降低正電子射程以提升分辨率：正電子在發生湮滅輻射前，會在組織中穿行一段距離，這是限制PET圖像空間分辨率的固有物理因素。例如，??Ga發射的正電子最大射程較長，可能在圖像上導致微小病灶邊緣模糊。

目前，學術界和產業界正積極關注正電子射程更短的新型核素，如44Sc和61Cu等，有望更早、更清晰地識別微小病灶。

優化半衰期與藥代動力學的匹配度：理想的放射性示蹤劑要求核素的物理半衰期與其載體分子體內的生物半衰期高度契合。例如，68Ga的68分鐘半衰期與常用的多肽載體數小時的生物半衰期存在不匹配。因此，開發具有更適宜半衰期的核素，使其能夠更完整地捕獲靶向分子在體內的分布動態，是提升成像信息量的關鍵方向。

圖4：新型核素在成像質量方面的提升

降低生產成本

降低成本是推動技術普惠、構建穩健產業生態的核心。

開發基于低成本靶材的生產工藝：許多醫用同位素依賴于稀缺或高富集度的靶材料通過回旋加速器生產，成本高昂。研究轉向利用天然豐度較高或成本較低的靶材料的新反應路徑，例如44Sc和61Cu的開發，可以從源頭顯著降低原料成本和供應鏈壁壘。

發展高效靶材回收與純化技術：對于使用昂貴富集靶材的生產過程，建立高效、可靠的化學分離與回收流程，實現靶材料的循環利用，可以大幅攤薄單次生產成本，提升相關核素應用的經濟可持續性。

表2：金屬核素生產成本相關因素比較

標記流程簡化與適用場景的拓展

簡化標記流程能加速新探針的研發與臨床轉化。

Al18F標記策略的創新應用：這是一項關鍵的技術融合創新。它使18F能夠以復合陽離子的形式，在溫和條件下通過一步法與螯合劑修飾的多肽快速、穩定結合。該方法將18F核素易于獲取、圖像質量優的特點與多肽靶向分子的模塊化標記便利性結合起來，顯著拓展了18F在多肽類藥物顯像中的應用場景。

124I對抗體的直接標記：124I的半衰期適合抗體成像，其標記化學相對直接，可以方便、溫和地連接到抗體的芳香殘基上，無需事先對抗體進行復雜的螯合劑修飾工程。同時無需引入額外的疏水性linker與電荷，大幅降低了探針在肝、脾、腎、骨等部位的非特異性攝取，提高了生物分布的特異性。這為在抗體藥物研發早期階段，快速評估其靶向特異性、體內分布和藥代動力學提供了實用工具。

圖5：124I對抗體的簡便修飾及成像特異性的提升

診療一體化的無縫銜接

診療一體化是核醫學最具特色的發展方向，其核心在于使用化學性質匹配的放射性核素對，分別用于診斷顯像和靶向治療。其成功的關鍵在于使用化學性質高度相似的同族或鄰近元素核素對。

表3：金屬核素與Lu3+物理性質的相似性比較

最成熟的范例是68Ga/177Lu對，但Ga3?與Lu3?離子由于電荷密度、離子半徑等差異，可能導致其與同一螯合劑形成的配合物在體內代謝行為上存在差別。因此，未來的趨勢是探索化學性質更為接近的“完美配對”，例如64Cu/67Cu、44Sc/47Sc對等。

圖6：診療一體化鏈路

1.3 診斷核素產線設備的競爭格局

目前，在醫用同位素產線設備與工藝領域，主要參與者包括國際巨頭如GE、IBA、住友以及玖誼源為代表的國內廠商。

從技術路線覆蓋來看，行業普遍布局液體靶（18F、13N）、氣體靶（11C）和固體靶（64Cu、68Ga、89Zr、124I等）三大核素體系與配套產線平臺。其中，固體靶技術的生產能力直接決定了對新興診斷與診療一體化核素的覆蓋面。

對比而言，玖誼源為代表的國內廠商在其技術矩陣中展示了較為全面的核素生產覆蓋能力。其全自研設備體系與工藝解決方案不僅支持常規的液體靶（18F）與氣體靶（11C）生產，更在關鍵的固體靶平臺上布局廣泛，能夠生產68Ga、64Cu、89Zr、124I、44Sc、61Cu等多種重要的新型正電子核素以及99mTc、111In等單光子核素，展現出更廣泛的種類覆蓋優勢。

治療型同位素的發展趨勢

治療型放射性同位素的臨床價值，取決于其物理特性與靶向載體的系統匹配程度。在生產能力、衰變鏈控制、半衰期契合度、體內分布特征以及劑量學研究可行性等關鍵維度上達到平衡，是理想治療核素的基本條件。

目前治療核素根據發射的電離輻射種類，可以分為α和β兩類。其中β粒子射程長、能量沉積分散，適合應對負荷較大的彌漫病灶；α粒子射程短、殺傷密集，更適合復發難治性或轉移性的腫瘤。

綜上，α和β治療核素臨床上具有不同的適應癥劃分，兩者為互補關系而非替代。

從發展格局看，β核素領域已形成以177Lu為主導的成熟平臺，161Tb、67Cu等新興核素針對特定臨床場景發揮補充作用。α核素領域則呈現多元競爭態勢，225Ac、211At、212Pb等候選者在生產經濟性、半衰期適配、衰變鏈復雜度及化學修飾簡易度與兼容性上各有優劣，短期內難以形成單一主導路徑。

這一格局對上游生產設備提出了明確要求。在臨床上優勢同位素尚不明朗的現階段，設備的選擇需要具備多核素兼容生產能力，以可控成本覆蓋技術路線的廣度。

2.1 物理性質的區分與對應的臨床開發邏輯

治療型放射性同位素的開發與應用，始終遵循著一條核心邏輯：其物理特性決定了生物學效應，進而導向差異化的臨床策略。目前，治療性核素主要分為以β核素（如177Lu）和α核素（如225Ac）為代表的兩大類。

圖7：目前診療核素的版圖

β核素與α核素的根本差異，源于其釋放的粒子本身。β粒子本質是電子，質量小、射程較長，在組織中可穿透約0.1-10mm距離，這使得它具有較廣的作用半徑，能夠對包含腫瘤細胞和部分間質細胞的微小病灶產生“交叉照射”效應。不過，其線性能量轉移較低，能量沿途沉積較為分散。

這種“范圍廣但單位殺傷力偏弱”的特性，使其在臨床策略上天然適合治療負荷較大、病灶相對彌漫的晚期腫瘤，以實現腫瘤減負、癥狀控制并延緩進展。177Lu在轉移性前列腺癌和神經內分泌腫瘤中的成功，正是這一策略的體現，相關藥物為廣泛患者群體提供了明確的臨床獲益。

與之形成鮮明對比的是α核素。α粒子由兩個質子和兩個中子構成，質量大、電荷高，在組織中的射程極短，通常不超過100μm。但其最顯著的特征是極高的線性能量轉移，能在極短路徑上沉積巨額能量，并引發難以修復的DNA雙鏈斷裂。因此，α核素秉承的是“精準且強效”的打擊哲學。

這一物理優勢，使其戰略目標直指那些β療法難以應對的挑戰：一是利用其短射程和高殺傷，精準清除術后殘留的微小病灶、孤立轉移灶，追求更深度的緩解甚至根治潛力；二是憑借其強大的直接摧毀細胞核的能力，克服某些腫瘤對傳統低LET輻射的抵抗。

目前，225Ac、211At等新型α核素在前列腺癌、神經內分泌腫瘤等領域的探索，正在驗證這一策略的可行性。

2.2 理想的治療核素應具備哪些特質

高效、穩定且可規模化的生產能力

這是核素實現臨床轉化的根本前提，不僅關乎成本，更直接決定供應鏈的安全與自主可控。采用廉價、豐度高的靶材，以及產額高、雜質少的核反應工藝，是降低應用門檻、保障藥物可及性的關鍵。

衰變鏈條的簡潔與可控性

衰變過程直接影響藥物的安全性與開發復雜性。α粒子發射時，反沖子核具有較大的動能，很容易脫離化學鍵，可能導致其在非靶器官蓄積，若衰變產生的子核半衰期較長，可能導致其在非靶器官蓄積，引發難以預測的脫靶毒性。因此，衰變鏈短、子核穩定的核素，在安全性方面具有顯著優勢。

圖8：衰變反沖導致子核脫離的過程

以225Ac為例，其衰變鏈包含4次α衰變，每次α衰變產生的反沖能量約為100keV。而225Ac與DOTATATE等經典多齒配體的總配位鍵結合能約為20eV（即0.02keV），兩者相差約5000倍。

基于這一能量差異，第一次α衰變產生的反沖動能已遠超配位鍵鍵能，理論上可導致子核（如221Fr）從螯合體系中解離。解離后的子核不再受原靶向配體約束，后續衰變及能量沉積將發生在非靶向的組織中。多項臨床試驗報告了225Ac標記藥物在非靶器官（如唾液腺、腎臟）中的劑量限制性毒性，這一現象被普遍認為與α衰變反沖引起的子核釋放有關。

圖9：225Ac的衰變鏈

與導向基藥代動力學相匹配的核素半衰期

核素的物理半衰期需與導向基在體內的分布、滯留時間精準匹配，使輻射能量能夠最大限度地沉積于病變部位，是實現療效最大化并限制非必要輻射暴露的核心環節。

優秀的生物分布特性

為降低藥物在肝、脾、腎等正常組織的非特異性攝取，開發穩定、惰性的標記方法至關重要。同時在修飾過程中應避免引入疏水性連接體或額外電荷，防止藥物在體內的聚集與非特異性吸附。

具備系統劑量學研究的可行性

核醫學的精準治療高度依賴劑量測定研究，其可行性主要源于兩類技術路徑：一是與治療核素化學性質高度一致的診斷核素（同位素對），二是治療核素本身具備可成像光子發射。這兩類核素為研發與臨床實踐提供了關鍵工具。

在研發階段，通過成像可精確獲取放射性藥物在體內的動態分布與代謝數據，從而估算關鍵器官及腫瘤的吸收劑量。這為科學確定最優給藥劑量與治療周期提供了定量依據，避免了經驗性給藥帶來的療效不足或毒性風險。

無論是采用化學匹配的“診斷配對核素”模擬治療行為，還是直接利用具有成像能力的治療核素（如某些放射性核素兼具治療粒子與可探測光子），劑量測定研究都是建立理性給藥方案的基礎。

進入臨床應用后，基于前期充分的劑量測定研究積累的體內行為認知，臨床操作得以簡化。

一方面，治療前的診斷成像可用于識別腫瘤靶點表達水平及異質性，建立量化的患者篩選標準，確保治療針對預期獲益人群，提升應答率。

另一方面，當藥物的代謝動力學特征已被充分表征后，上市后通常可采用標準化的固定劑量方案，無需為每位患者重復個體化測算。這不僅優化了臨床流程，也降低了技術推廣門檻，有利于創新藥物的規模化應用。

圖10：基于診斷藥物的診療一體化研究范式

2.3 趨勢展望：在多樣性與確定性間尋求平衡

目前處于商業化與臨床階段中的治療性核藥，其核素主要以177Lu與225Ac為主。然而這兩種核素普遍存在半衰期較長、難以與目前的多肽半衰期適配的問題，且225Ac存在226Ra靶材成本高、衰變鏈復雜、脫靶毒性較高等挑戰。基于上述問題，若干種新型核素已經涌現。

表4：常見β治療核素的性質對比

表5：常見α治療核素的性質對比

核素治療領域的發展，目前呈現出一個清晰的雙層結構：

對于β核素，行業已形成以177Lu為基礎平臺的穩態結構。其成熟且規模化的生產能力，使其成為應對廣泛臨床需求的經濟性選擇。

而諸如161Tb、67Cu等新型核素，其戰略定位并非替代，而是基于其獨特的物理衰變特性或藥代動力學特征，針對現有療法存在空白的特定場景進行功能補充與優化。

對于α核素，其發展則呈現顯著的多元博弈特征。225Ac、212Pb、211At等主要候選核素，在產能規模、半衰期與導向基藥代匹配度、衰變鏈復雜性及脫靶毒性、以及化學修飾難度這四個核心維度上各具優劣，呈現顯著的互補關系。

當前沒有單一核素能在所有維度上占優，因此未來的主導路徑將取決于具體靶向藥物在特定適應癥中，對上述維度的不同優先級考量。

針對不同的生產場景選擇適配的生產設施，是取得成功生產與合理商業化匯報的重要前提。下篇文章我們將深入探討不同核素生產場景與生產設施匹配的內在邏輯。

醫用核素生產是一項高度專業化、系統化的高投入活動。目前國內多家科研機構與企業已布局診療同位素生產。然而科研機構的加速器側重前沿研究，生產經濟性不足，難以商業化；市面上多數企業仍依賴進口設備，核心技術自主化程度偏低。

目前玖誼源是國內唯一實現加速器+核素產線設備商業化推廣的設備制造商，依托中物院流體物理研究所技術積淀，玖誼源實現了回旋加速器完全國產化與商業化落地，同時結合自研高功率多模態靶系統與核素產線設備，可覆蓋多能級、多品類核素生產全流程。

其中7–20MeV設備可規模化穩定生產全譜系診斷核素，全新的30MeV回旋加速器產品線，聚焦67Cu、47Sc、211At、225Ac等新一代治療核素生產，兼顧量產能力與成本優勢。

圖11：7MeV-20MeV回旋加速器

圖12：30MeV回旋加速器 玖源-30

結論

診療與治療放藥的臨床價值，很大程度上均依托于其所用同位素的物理與化學屬性。診斷和治療核素正從以18F和177Lu為代表單一產品結構向多元化組合演進，積極探索具有低生產成本、高臨床效能、高藥物可及性與修飾簡便的新型診療核素，同時構建高度匹配的診端-治療核素對，構建診療一體化閉環，實現“所見即所治”的精準診療模式，推動核醫學精準治療向更高水平的定量化與個體化發展。

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