IJBM (中科院2區, IF=8.5)｜靈芝多糖對抗化療心臟毒性：激活Nrf2/SLC7A11/GPX4軸抑制鐵死亡！(孔繁利/劉永超—北華大學)

2026年5月，北華大學醫學技術學院院長孔繁利、劉永超團隊，聯合北華大學吉林省中醫藥多糖結構與功能重點實驗室、北華大學藥學院等單位，在International Journal of Biological Macromolecules（2024 Impact Factor=8.5）發表題為“Ganoderma lucidum polysaccharides alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting ferroptosis through modulation of the Nrf2/SLC7A11/GPX4 signaling pathway”的研究論文。該文于2025年9月2日投稿，2026年4月6日修回，2026年5月16日接收。

多柔比星（Doxorubicin，Dox）是臨床常用蒽環類化療藥物，但其劑量依賴性心臟毒性限制了進一步應用。近年來，鐵死亡被認為是 Dox 誘導心肌損傷的重要機制之一。本研究從靈芝子實體中提取靈芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharides，GLPs），并通過 Dox 誘導的心臟毒性大鼠模型和 H9c2 心肌細胞模型，系統評估 GLPs 對 Dox 相關心肌損傷的保護作用及其機制。

研究發現，GLPs 可改善 Dox 誘導的大鼠心功能下降和心肌組織損傷，降低心肌損傷標志物水平，并緩解鐵沉積、氧化應激和脂質過氧化。機制上，GLPs 顯著上調 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的 mRNA 與蛋白表達，提示其可能通過激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路抑制鐵死亡。進一步的 Nrf2 敲低實驗顯示，Nrf2 表達下降后，GLPs 對心肌細胞鐵死亡的保護作用明顯減弱，說明 Nrf2 是 GLPs 發揮抗鐵死亡和心肌保護作用的關鍵節點。

該研究為靈芝多糖緩解化療相關心臟毒性提供了新的實驗依據，也從鐵死亡調控角度闡釋了 GLPs 的潛在心臟保護機制。不過，作者也指出，目前結果主要基于動物與細胞實驗，GLPs 作為化療心臟毒性干預候選物的臨床應用價值仍需進一步驗證。

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【摘要】

多柔比星（doxorubicin，Dox）是臨床腫瘤治療中廣泛使用的化療藥物，但其應用受到劑量依賴性心臟毒性的限制。近年來，鐵死亡被認為是多柔比星誘導心肌損傷的重要機制之一，因此，如何減輕 Dox 相關不良反應成為研究關注的重點。

靈芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharides，GLPs）是傳統中藥真菌靈芝子實體中的主要活性成分，已有臨床應用基礎，并具有較好的安全性。本研究從靈芝子實體中提取 GLPs，進一步考察其是否能夠通過抑制鐵死亡發揮對 Dox 誘導心肌損傷的保護作用。

研究者通過 15 天內多次腹腔注射 Dox，建立累積劑量為 20 mg/kg 的多柔比星誘導心臟毒性（doxorubicin-induced cardiotoxicity，DIC）大鼠模型，同時培養 H9c2 大鼠心肌細胞，構建體外 DIC 細胞模型。隨后，研究者分別在體內和體外模型中給予提取的 GLPs，并系統分析相關指標變化，以評價 GLPs 的心臟保護作用。

結果顯示，GLPs 能夠減輕 DIC，降低氧化應激水平，并緩解鐵過載。同時，GLPs 顯著上調核因子 E2 相關因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、谷胱甘肽過氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）和溶質載體家族 7 成員 11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的 mRNA 與蛋白表達水平。這些分子均是鐵死亡調控中的關鍵因子，也是 Nrf2 下游相關靶點。值得注意的是，當 Nrf2 被敲低后，GLPs 的保護作用明顯減弱。

上述結果提示，GLPs 可能通過調控 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路，抑制鐵死亡，從而減輕 Dox 誘導的心肌損傷。

01

研究背景及科學問題

癌癥相關死亡率仍然較高。多柔比星（Dox）是一種臨床常用的蒽環類化療藥物，可用于乳腺癌、前列腺癌以及多種血液系統惡性腫瘤的治療。其主要抗腫瘤機制包括抑制拓撲異構酶 II 活性、誘導 DNA 鏈斷裂，從而抑制癌細胞增殖并促進細胞凋亡。

然而，盡管 Dox 具有較強的抗腫瘤效果，長期使用仍可能引發多柔比星誘導心臟毒性（DIC），這顯著限制了其臨床應用。目前，已有多種策略和藥物干預方式被用于緩解 DIC。已有研究顯示，當 Dox 累積劑量低于 500 mg/m2 時，心力衰竭風險約為 4%；而當累積劑量超過 600 mg/m2 時，相關風險可明顯升高至 36%。因此，控制劑量通常被視為預防 DIC 的第一道防線，臨床上常將 Dox 累積劑量限制在 400–450 mg/m2。但隨著治療時間延長和劑量累積，患者仍可能出現遲發性 DIC。

此外，表柔比星、伊達比星和氨柔比星等 Dox 類似物也被用于降低 DIC 發生風險，但這些類似物在減輕心臟毒性的同時，也可能削弱 Dox 的抗腫瘤效應。其他藥物，如他汀類、二甲雙胍、吡格列酮和米諾環素，也被報道可抑制 DIC 進展，但這些藥物治療窗口有限，并可能引發非心臟組織相關不良反應。

納米藥物遞送系統同樣在持續優化中。多功能納米平臺可用于負載 Dox，在提高療效的同時降低心臟毒性。美國食品藥品監督管理局已批準脂質體 Dox 制劑 Doxil 用于乳腺癌和卡波西肉瘤等癌癥治療。然而，也有患者在反復接受 Doxil 后出現皮膚鱗狀細胞癌的報道。目前尚不清楚這些不良反應究竟來自 Dox 本身，還是與其納米載體系統有關。另一方面，盡管納米遞送系統已有大量臨床前研究，但真正獲批應用的納米藥物遞送系統仍然有限。納米顆粒潛在聚集可能改變藥物的體內分布和器官沉積模式，重復給藥后的長期毒理學后果也尚未完全明確。因此，Dox 的臨床應用仍然受到心臟毒性的制約，減輕 Dox 相關心臟不良反應已成為當前研究的重要方向。

鐵死亡是一種近年來被確認的調節性細胞死亡方式，也被認為是較為古老且進化上保守的細胞死亡形式之一。其典型特征是鐵依賴性脂質過氧化。具有氧化還原活性的二價鐵離子（Fe2?）和脂質來源的活性氧（lipid-derived reactive oxygen species，L-ROS）可驅動多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）發生過氧化積累，最終導致細胞死亡。在生物系統中，Fe2?可參與氧化還原反應，并通過 Fenton 反應產生過量活性氧（ROS），進一步促進鐵死亡。

鐵死亡的核心標志是鐵依賴性脂質過氧化，該過程主要受 SLC7A11/GPX4 軸調控。SLC7A11 又稱 xCT，是一種胱氨酸/谷氨酸反向轉運體，負責將胱氨酸轉運入細胞，以支持谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成。隨后，GPX4 可將脂質氫過氧化物（LOOH）還原為無毒的脂質醇（LOH），從而抑制脂質過氧化。

Nrf2 是重要的轉錄因子，也是鐵死亡調控中的關鍵因子。它能夠通過激活抗氧化防御通路，維持細胞氧化還原穩態。Nrf2 表達上調可減輕氧化損傷。值得注意的是，SLC7A11 和 GPX4 均為 Nrf2 的轉錄靶點，其活化能夠降低包括 ROS 在內的過氧化應激因子，從而抑制鐵死亡。已有研究提示，能夠激活 Nrf2 的藥物或天然化合物，可能成為緩解 DIC 的潛在治療候選物。Ferrostatin-1（Fer-1）是一種經典鐵死亡抑制劑，已廣泛用于體內和體外實驗。研究顯示，Fer-1 可顯著改善 Dox 處理大鼠的生存情況，這進一步支持鐵死亡是 DIC 的關鍵參與機制之一。

靈芝（Ganoderma lucidum，又稱 Reishi mushroom）是傳統中藥中重要的藥用真菌，長期以來因其免疫調節和補益特性受到關注。早在 2000 年，中國食品藥品監督管理部門已批準來源于靈芝的多糖提取物注射劑用于臨床。已有研究報道，靈芝多糖（GLPs）可提高糖尿病大鼠胰腺組織中抗氧化酶活性，并降低脂質過氧化水平。此外，GLPs 還可降低 ROS 和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，同時上調超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和 GSH 表達。也有證據提示，GLPs 可能通過激活 Nrf2 信號通路，減輕 Dox 誘導的大鼠及 H9c2 心肌細胞死亡。這些發現支持了一個可能性：包括 GLPs 在內的天然來源 Nrf2 激活劑，或可作為緩解 DIC 的潛在候選物。

GLPs 毒副作用較小，因此可能適用于心肌損傷保護。盡管目前 GLPs 的治療潛力已得到較多關注，但其心臟保護作用背后的具體機制仍不夠明確。通過對已有研究的分析，作者發現 GLPs 的治療效應與鐵死亡相關關鍵調控因子具有多方面相似性。不過，GLPs 對 DIC 的抑制作用是否直接與鐵死亡相關，以及其中涉及的具體分子作用關系，仍有待驗證。

因此，本研究建立 DIC 模型，并使用從靈芝子實體中提取的 GLPs 進行干預，以考察 GLPs 對 DIC 的保護作用是否通過調控鐵死亡實現。研究結果顯示，GLPs 對 DIC 的改善作用與鐵死亡抑制密切相關。機制上，GLPs 可通過激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路發揮心臟保護作用，從而減輕心肌損傷。

02

重要發現及亮點

研究設計與作用機制概覽

本文首先對靈芝多糖進行提取與結構表征，隨后在 Dox 誘導的 DIC 大鼠模型和 H9c2 心肌細胞模型中評價其保護作用。整體機制指向是：GLPs 通過調控鐵死亡相關過程，尤其是激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路，降低氧化應激、鐵積累和脂質過氧化，進而減輕 Dox 相關心肌損傷。

圖1：GLPs 通過調控鐵死亡緩解 DIC 的作用機制示意圖。

靈芝多糖的單糖組成、分子量與結構特征

研究者首先分析 GLPs 的單糖組成。結果顯示，在兩個 GLP 組分 GGLP1 和 GGLP2 中，葡萄糖（glucose，Glu）均為主要單糖。GGLP1 的單糖組成及摩爾比為：甘露糖（Man）: 鼠李糖（Rha）: 半乳糖醛酸（GalA）: 葡萄糖（Glu）: 半乳糖（Gal）: 巖藻糖（Fuc）= 3.56 : 2.39 : 1.05 : 68.27 : 22.43 : 2.29。GGLP2 的單糖組成及摩爾比為：Man : Rha : 葡萄糖醛酸（GluA）: GalA : Glu : Gal : 木糖（Xyl）= 1.68 : 3.23 : 2.06 : 1.09 : 88.13 : 2.51 : 1.30。值得注意的是，GGLP2 中 GluA 比例相對較高，使該組分具有一定酸性特征。

隨后，研究者通過高效凝膠滲透色譜（HPGPC）分析多糖分子量分布。結果顯示，GGLP1 和 GGLP2 均呈現多個洗脫峰，提示其分子量分布具有異質性。GGLP1 在 12.990 min 和 13.521 min 處出現兩個主要組分，對應平均分子量分別為 13.3 kDa 和 7.3 kDa；GGLP2 在 13.479 min 處顯示一個主要峰，對應平均分子量為 7.7 kDa。這說明 GGLP1 和 GGLP2 主要由低至中等分子量多糖組分構成。同時，Bradford 法檢測顯示 GGLP1 和 GGLP2 的蛋白含量分別低至 0.3% 和 0.2%，提示兩個多糖組分純度較高。

進一步的傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）分析顯示，GLPs 在 3800–3000 cm?1 范圍內具有寬而強的吸收帶，對應多糖結構中的 O–H 伸縮振動；約 2900 cm?1 的吸收帶對應糖骨架中亞甲基（–CH?–）的 C–H 伸縮振動。1600–1700 cm?1 區域出現明顯吸收帶，對應糖醛酸殘基和/或酯基中的 C=O 伸縮振動；約 1430 cm?1 的吸收帶則與 CH? 剪式振動和/或 COO? 對稱伸縮振動有關，并且該吸收帶在 GGLP2 中更為明顯，提示其糖醛酸殘基含量相對更高，符合酸性多糖特征。約 1264 cm?1 的吸收帶對應糖苷鍵 C–O–C 伸縮振動或酯相關振動，這些都是多糖骨架的典型特征。總體而言，這些特征峰確認了 GLPs 的多糖屬性，并提示其含有糖醛酸結構單元。

核磁共振（NMR）結果進一步支持上述結構判斷。在 1H NMR 譜中，質子信號主要分布于 δ 3.0–6.25 ppm。由于多糖在該區域信號重疊明顯，研究者重點關注異頭質子區域（δ 4.2–5.9 ppm）。GGLP2 的異頭質子化學位移出現在 δ 5.27、5.20、5.16、5.12、4.43 和 4.12 ppm；GGLP1 的異頭質子化學位移出現在 δ 5.29、5.15、5.11、4.88、4.42 和 4.11 ppm。在 D 型單糖中，α 構型異頭質子信號通常位于 δ 4.9 ppm 以上，而 β 構型通常位于 δ 4.2–4.9 ppm。基于這一標準，GGLP2 和 GGLP1 均含有 α 和 β 構型糖殘基，且以 β 構型為主。13C NMR 中，異頭碳區域（δ 80–125 ppm）顯示 GGLP2 在 δ 102.69 和 98.08 ppm 處有兩個明顯峰，GGLP1 在 δ 102.69 ppm 處有一個明顯峰，這進一步提示兩個組分的主鏈結構主要由 β 糖苷鍵構成。GGLP2 在 δ 175–177 ppm 處還出現羧基碳（–COOH）信號，提示其結構中存在糖醛酸殘基。

圖2：GGLP1 和 GGLP2 的 FT-IR、1H NMR 和 13C NMR 圖譜。（A）GLPs 的 FT-IR 光譜分析。（B）GGLP1 的 1H NMR 圖譜。（C）GGLP2 的 1H NMR 圖譜。（D）GGLP1 的 13C NMR 圖譜。（E）GGLP2 的 13C NMR 圖譜。

GLPs改善DIC大鼠的心肌損傷

長期給予 Dox 可引發心肌損傷和心臟毒性，其損傷程度與藥物累積劑量密切相關。為了評價 GLPs 對 DIC 的保護作用，研究者建立了 DIC 大鼠模型，每組 n = 4。結果顯示，Dox 給藥明顯降低大鼠攝食量，并導致體重顯著下降。尸檢觀察發現，Dox 處理組存在體液潴留，同時心臟組織出現明顯形態學改變。

在模型建立后，研究者進一步進行心臟超聲和心肌損傷標志物檢測。超聲心動圖顯示，Dox 處理顯著損害心功能，表現為左心室射血分數（ejection fraction，EF%）和短軸縮短率（fractional shortening，FS%）明顯下降。相比之下，GLPs 給藥可顯著改善這些指標。GLPs 還減輕了腹水形成，這與心功能指標改善相一致。

與對照組相比，Dox 組心肌損傷標志物明顯升高，包括乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）和肌酸激酶（creatine kinase，CK）。GLPs 處理可有效抑制這些指標升高，與心臟超聲結果一致。

組織病理學分析進一步證實了 GLPs 的保護作用。HE 染色顯示，Dox 處理導致心肌細胞萎縮、肌原纖維排列紊亂以及細胞間隙增寬；Masson 三色染色則顯示 Dox 組心肌纖維化增加。GLPs 給藥明顯改善上述病理改變。整體來看，GLPs 能夠有效減輕 DIC 大鼠心肌損傷，并發揮心臟保護作用。

圖3：GLPs 對 DOX 誘導的大鼠急性心肌損傷的保護作用。（A）動物實驗流程示意圖，每組 n = 4 只大鼠。（B）大鼠心臟組織的形態學變化，比例尺 = 5 mm。（C）大鼠體重變化。（D）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導大鼠心肌損傷的超聲心動圖評估。（E–I）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導大鼠的心功能分析及心肌損傷相關血清生物標志物評估。（J）采用 H&E 染色和 Masson 三色染色對心肌組織進行組織學分析。DOX 處理組表現出明顯心肌損傷，特征包括心肌細胞壞死和心肌纖維排列紊亂，而 GLPs 處理可顯著減輕這些病理改變，比例尺 = 100 μm。數據以均值 ± 標準差（mean ± SD）表示。兩組之間的統計學顯著性以 *p < 0.05、**p < 0.01 和 ***p < 0.001 表示。

GLPs降低心肌組織中的鐵積累和脂質過氧化

為了評價大鼠心肌組織中的鐵過載情況，研究者進行了組織化學和生化檢測。結果顯示，Dox 處理大鼠的心肌組織中出現明顯鐵積累。同時，作為脂質過氧化重要產物的 MDA 水平顯著升高，而抗氧化酶 SOD 和 GSH 活性明顯降低。這些變化共同增加了心肌細胞發生鐵死亡的易感性。

GLPs 處理可顯著緩解上述異常，包括減少鐵沉積、降低 MDA 水平，并恢復 SOD 和 GSH 活性。這些發現進一步支持 GLPs 可能通過緩解心肌組織鐵過載和脂質過氧化，降低鐵死亡程度，從而對 DIC 發揮保護作用。

圖4：GLPs 對心肌組織鐵積累和脂質過氧化的影響。（A）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導大鼠心肌組織中鐵含量的定量分析。（B–D）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導大鼠心肌組織中丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。（E）顯示心肌組織鐵沉積的代表性組織學染色圖像。DOX 處理組心肌組織中可見顯著鐵積累，而 GLPs 處理可明顯降低鐵沉積，比例尺 = 100 μm。數據以均值 ± 標準差（mean ± SD）表示。兩組之間的統計學顯著性以 *p < 0.05、**p < 0.01 和 ***p < 0.001 表示。

GLPs在大鼠心肌中激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路

為進一步闡明 GLPs 減輕 Dox 誘導心肌鐵死亡的分子機制，研究者檢測了鐵死亡相關關鍵基因 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的表達。Nrf2 是 SLC7A11 和 GPX4 的上游調控因子，在維持細胞氧化還原穩態中發揮重要作用。

mRNA 檢測結果顯示，GLPs 處理顯著提高 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的轉錄水平。與 mRNA 結果一致，Western blot 分析也證實 GLPs 可提高這些分子的蛋白表達水平。此外，免疫組織化學染色顯示，GLPs 給藥后心肌組織中 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 表達明顯增強。上述結果說明，GLPs 可能通過激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路，抵抗 Dox 誘導的心肌鐵死亡并發揮心臟保護作用。

圖5：GLPs 對大鼠心肌組織中鐵死亡相關關鍵因子的影響。（A–C）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導大鼠心肌組織中 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的相對 mRNA 表達水平。（D–G）采用 western blotting 檢測是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導大鼠心肌組織中 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的蛋白表達水平。（H）心肌組織中 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的免疫組織化學染色。DOX 處理組這些蛋白表達降低，而 GLPs 處理可恢復其表達水平，提示 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路被激活，比例尺 = 100 μm。數據以均值 ± 標準差（mean ± SD）表示。兩組之間的統計學顯著性以 *p < 0.05、**p < 0.01 和 ***p < 0.001 表示。

GLPs抑制Dox誘導的H9c2心肌細胞死亡

為了評價 GLPs 對 H9c2 心肌細胞的影響，研究者首先單獨使用提取的 GLPs 處理細胞。結果顯示，GLPs 對細胞活力無顯著影響，提示其本身無明顯細胞毒性。隨后，研究者使用不同濃度 Dox 處理 H9c2 細胞，發現 Dox 濃度 ≥1 μM 時可顯著降低細胞活力，因此選擇 1 μM Dox 用于后續實驗。

為了評估 GLPs 的保護作用，細胞先用不同濃度 GLPs 預處理 8 h，隨后與 Dox 共孵育 24 h。結果顯示，與單獨 Dox 處理組相比，GLPs 預處理可明顯提高 H9c2 細胞存活率。基于這些結果，研究者選擇 50 μg/mL GLPs 作為低劑量組（GLPs-L），100 μg/mL GLPs 作為高劑量組（GLPs-H），用于后續實驗。

作為陽性對照，研究者在 Dox 暴露前 1 h 加入鐵死亡抑制劑 Fer-1。不同濃度比較顯示，10 μM Fer-1 對 Dox 誘導的細胞毒性具有最強保護作用。后續細胞活力檢測和流式細胞術分析顯示，GLPs-L 和 GLPs-H 均可顯著降低 Dox 誘導的細胞死亡，其中 GLPs-H 效果更明顯，且與 Fer-1 相近。總體而言，GLPs 對 Dox 誘導的 H9c2 細胞死亡具有劑量依賴性保護作用，高劑量 GLPs 的效果接近鐵死亡抑制劑 Fer-1。

圖6：GLPs 對 DOX 誘導的 H9c2 細胞死亡的影響。（A）提取的 GLPs 對 H9c2 細胞的細胞毒性。（B–D）確定 GLPs、DOX 和 ferrostatin-1（Fer-1）在 H9c2 細胞中的最佳處理濃度。（E）采用 CCK-8 實驗評估是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導的 H9c2 細胞死亡。（F–G）采用流式細胞術分析是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導的 H9c2 細胞凋亡率。數據以均值 ± 標準差（mean ± SD）表示。兩組之間的統計學顯著性以 *p < 0.05、**p < 0.01 和 ***p < 0.001 表示。

GLPs在H9c2細胞中減輕Dox誘導的鐵死亡

在 H9c2 細胞實驗中，Dox 處理顯著提高細胞內 ROS 水平。相比之下，GLPs-L、GLPs-H 以及鐵死亡抑制劑 Fer-1 均可明顯降低 ROS 產生。與此同時，Dox 暴露抑制細胞內抗氧化防御，表現為 GSH 和 SOD 水平下降，并提高脂質過氧化標志物 MDA 含量。GLPs 處理可有效逆轉這些變化，其效果與 Fer-1 相近。

由于 Fe2? 升高是誘導鐵死亡的另一關鍵觸發因素，研究者進一步檢測細胞內 Fe2? 水平。結果顯示，Dox 處理后 Fe2? 含量顯著增加，而 GLPs 可明顯降低其水平。隨后，研究者檢測 Nrf2 及其下游鐵死亡相關基因 GPX4、SLC7A11 的 mRNA 表達。與體內實驗一致，GLPs 干預可緩解 Dox 對這些基因表達的抑制，并且 GLPs-H 的作用強于 GLPs-L。

Western blot 分析進一步顯示，Dox 明顯下調 Nrf2、GPX4 和 SLC7A11 蛋白表達，而 GLPs 處理可恢復這些蛋白水平，甚至高于對照組。總體而言，這些結果說明，GLPs 可能通過激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路減輕鐵死亡，從而對 DIC 發揮保護作用。

圖7：GLPs 對 DOX 誘導的 H9c2 細胞鐵死亡及相關因子表達的影響。（A）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導 H9c2 細胞內活性氧（ROS）水平，比例尺 = 20 μm。（B–D）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導 H9c2 細胞中谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平。（E）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導 H9c2 細胞中的鐵含量。（F–H）是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導 H9c2 細胞中 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的相對 mRNA 表達水平。（I–M）采用 western blotting 檢測是否給予 GLPs 處理條件下，DOX 誘導 H9c2 細胞中 Nrf2、SLC7A11 和 GPX4 的蛋白表達水平。數據以均值 ± 標準差（mean ± SD）表示。兩組之間的統計學顯著性以 *p < 0.05、**p < 0.01 和 ***p < 0.001 表示。

Nrf2敲低削弱GLPs對心肌細胞鐵死亡的保護作用

為了進一步明確 Nrf2 在 GLPs 保護 Dox 誘導心肌細胞鐵死亡中的關鍵作用，研究者使用 si-Nrf2 敲低 Nrf2 表達。qPCR 驗證了轉染效率，并通過 Western blot 分析評估 Nrf2 敲低對 GLPs 治療效果的影響。

結果顯示，與正常 GLPs 處理組相比，Nrf2 敲低明顯降低 GLPs 處理細胞中 SLC7A11 和 GPX4 的表達，同時伴隨 ROS 水平顯著升高。這表明 Nrf2 缺失會明顯削弱 GLPs 抗鐵死亡的保護作用，也進一步強調 Nrf2 是 GLPs 調控該通路的核心節點。

圖8：Nrf2 敲低后，GLPs 對 H9c2 細胞鐵死亡的保護作用。（A）采用 RT-qPCR 驗證 si-Nrf2 的沉默效率。（B–E）si-Nrf2 轉染后，不同實驗組中鐵死亡相關因子的 western blot 分析。（F）si-Nrf2 轉染后，不同實驗組中細胞內 ROS 水平的熒光染色分析，比例尺 = 20 μm。數據以均值 ± 標準差（mean ± SD）表示。兩組之間的統計學顯著性以 *p < 0.05、**p < 0.01 和 ***p < 0.001 表示。

【Citation】:Zhang S, Li R, Wu K, et al. Ganoderma lucidum polysaccharides alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting ferroptosis through modulation of the Nrf2/SLC7A11/GPX4 signaling pathway.Int J Biol Macromol. Published online May 18,2026.

【貢獻】★★★★★

本研究表明，GLPs 能夠激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信號通路。通過調控這一通路，GLPs 可增強抗氧化防御，抑制鐵依賴性脂質過氧化，并降低鐵死亡相關關鍵指標，從而緩解 DIC。

這些發現不僅為 GLPs 的心臟保護作用提供了新的機制解釋，也提示其可能作為一種天然治療候選物，用于化療誘導心臟毒性的預防和管理。不過，相關結論仍主要來自動物和細胞實驗，后續仍需要更多臨床研究進一步驗證。

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