J Ethnopharmacol I 錦雞兒來源白藜蘆醇三聚體 CA：雙調 XOD/URAT1，緩解小鼠高尿酸與腎損傷！(敖軍禮/廖尚高—貴州醫科大學）

2026年5月，貴州醫科大學藥學院、中藥民族藥有效成分發現與利用全國重點實驗室敖軍禮、廖尚高團隊等，聯合貴州醫科大學基礎醫學院、貴州省化學藥物研發工程技術研究中心等單位，在Journal of Ethnopharmacology（中科院2區，2024 Impact Factor = 5.4）在線發表題為 “The resveratrol trimer caraphenol A from Caragana sinica alleviates hyperuricemia and hyperuricemia-induced renal injury in mice by modulating uric acid metabolism and inflammatory pathways” 的研究論文。該文于2026年2月7日投稿，2026年5月9日修回，2026年5月15日接收。

研究圍繞錦雞兒來源的白藜蘆醇三聚體 caraphenol A（CA）展開，發現 CA 可在小鼠高尿酸血癥模型中降低血清尿酸水平，并減輕高尿酸血癥誘導的腎損傷；機制上，CA 通過抑制肝臟黃嘌呤氧化酶（XOD）活性和蛋白表達減少尿酸生成，同時調節 URAT1、GLUT9、OAT1 和 ABCG2 等腎臟尿酸轉運蛋白，促進尿酸穩態恢復，并通過影響“細胞因子—細胞因子受體相互作用”通路抑制炎癥級聯反應，為錦雞兒傳統抗痛風應用及 CA 作為多靶點抗高尿酸血癥候選化合物提供了實驗依據。

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【摘要】

錦雞兒（Caragana sinica）是一種傳統中藥，長期用于治療與高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）相關的痛風。本研究旨在評價從錦雞兒中分離得到的白藜蘆醇三聚體 caraphenol A（CA）的降尿酸作用及腎臟保護作用，并進一步闡明其潛在分子機制。

研究采用氧嗪酸鉀聯合次黃嘌呤誘導小鼠高尿酸血癥模型，通過檢測血清和尿液中的尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，CRE）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，并結合腎臟組織病理學觀察評價 CA 的治療效果；同時利用轉錄組分析、Western blot 和 RT-qPCR 探討其作用機制。

結果顯示，CA 能顯著降低小鼠血清尿酸水平，減輕高尿酸血癥相關腎損傷，且未觀察到明顯系統毒性。機制上，CA 通過抑制肝臟黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）的活性和蛋白表達減少尿酸生成；同時，CA 還能調節腎臟尿酸轉運蛋白，包括尿酸鹽轉運蛋白 1（URAT1）、葡萄糖轉運蛋白 9（GLUT9）、有機陰離子轉運蛋白 1（OAT1）和 ABCG2，從而恢復尿酸穩態。轉錄組分析進一步篩選出 34 個關鍵差異表達基因，這些基因主要富集于“細胞因子—細胞因子受體相互作用”通路，提示 CA 可能通過阻斷炎癥級聯反應發揮腎臟保護作用。

綜上，CA 是一種具有潛力的安全性較好的多靶點候選化合物，可通過協同調節尿酸代謝和炎癥通路改善高尿酸血癥及其相關腎損傷。

01

研究背景及科學問題

高尿酸血癥（HUA）是一種以血清尿酸異常升高為特征的慢性代謝性疾病，其發生與嘌呤代謝和尿酸排泄之間的失衡密切相關。越來越多的臨床證據表明，持續性高尿酸血癥不僅是痛風發生的主要原因，也是慢性腎病、高血壓、糖尿病和心血管并發癥的重要危險因素。

血清尿酸穩態主要依賴兩個過程維持：一是肝臟中由黃嘌呤氧化酶（XOD）催化的尿酸生成，二是腎臟中由多種尿酸轉運蛋白調控的尿酸排泄。因此，同時減少尿酸生成并增強腎臟尿酸排泄，被認為是干預高尿酸血癥及其相關系統性疾病的重要策略。

目前，高尿酸血癥的一線臨床治療藥物主要包括 XOD 抑制劑，例如別嘌醇（allopurinol，ALLOP），以及促尿酸排泄藥物，例如 URAT1 抑制劑苯溴馬隆（benzbromarone，Ben）。然而，這些藥物長期使用常受到不良反應限制。別嘌醇可能引起嚴重超敏反應并存在潛在腎損傷風險，苯溴馬隆則與較高的肝毒性風險相關。這些局限提示，開發新的、安全性更好且具有多靶點調控能力的高尿酸血癥治療候選物具有現實意義。

天然產物，尤其是多酚類化合物，因其結構多樣性和多靶點生物活性，一直是藥物發現的重要來源。錦雞兒（Caragana sinica）屬于豆科植物，在中醫藥中有較長應用歷史。其干燥根部被稱為“金雞兒”，傳統上用于痛風、風濕和高血壓等疾病。既往研究顯示，錦雞兒根的水提物和醇提物均對高尿酸血癥具有較強的干預作用；進一步化學成分分析發現，這些活性可能主要與其中的寡聚二苯乙烯類化合物有關。

圖片來源：https://en.wikipedia.org/wiki/Caragana_sinica

Caraphenol A（CA）是一種特殊的白藜蘆醇三聚體，是 (+)-α-viniferin 的脫氫衍生物，最初從錦雞兒中分離獲得。已有研究顯示，錦雞兒中主要的三聚二苯乙烯類成分 (+)-α-viniferin 具有明顯的抗高尿酸血癥和腎臟保護作用。初步體外研究進一步發現，CA 對 XOD 具有較強抑制活性，其 IC?? 約為前體化合物 (+)-α-viniferin 的四分之一。不過，由于 CA 在天然植物中的含量較低，其體內抗高尿酸血癥效果及腎臟保護機制一直缺乏系統評價。

為解決化合物來源不足的問題，本研究通過 (+)-α-viniferin 脫氫半合成獲得 CA，并在氧嗪酸鉀聯合次黃嘌呤誘導的小鼠高尿酸血癥模型中系統評價其抗 HUA 作用。同時，研究結合轉錄組分析和分子生物學驗證，重點考察 CA 對尿酸代謝的雙重調節作用，包括 XOD 和腎臟尿酸轉運蛋白，并進一步分析其對炎癥信號通路的影響。該研究為 CA 作為高尿酸血癥及其相關腎損傷的多靶點候選化合物提供了較系統的實驗依據。

02

重要發現及亮點

1.CA 的制備、靶點結合模式及體外活性驗證

為解決 caraphenol A（CA）天然含量較低、難以開展體內藥效評價的問題，研究者以錦雞兒中的主要成分 (+)-α-viniferin 為原料，通過半合成方式制備 CA。所得化合物經核磁共振和旋光度確認，其結構與天然產物一致，1H-NMR 檢測顯示純度超過 95%。該方法為后續動物實驗提供了結構明確、純度較高的 CA。

圖1. CA 由 (+)-α-viniferin 制備而來。

為了明確 CA 與高尿酸血癥相關靶點的相互作用，研究者對 CA 與黃嘌呤氧化酶（XOD）和尿酸鹽轉運蛋白 1（URAT1）進行了分子對接和分子動力學模擬。結果顯示，CA 與 XOD、URAT1 均具有較強結合潛力，并能在 100 ns 分子動力學模擬中保持較穩定的復合物構象。CA-XOD 和 CA-URAT1 的結合自由能分別為 -110.34 ± 1.61 kJ/mol 和 -124.11 ± 4.22 kJ/mol，提示 CA 可能同時具有酶抑制和轉運蛋白調節作用。

體外實驗進一步驗證了這一結果。CA 對 XOD 活性具有劑量依賴性抑制作用，IC?? 為 24.65 μmol/L，低于陽性對照別嘌醇的 31.30 μmol/L；在 hURAT1 過表達 HEK293T 細胞模型中，CA 可劑量依賴性抑制 [1?C]-尿酸攝取，其抑制 URAT1 的 IC?? 為 5.45 μmol/L，雖然弱于苯溴馬隆，但仍顯示出明確的 URAT1 抑制作用。

圖2. CA 與 XOD（A）和 URAT1（C）的結合模式圖。CA 分別與 XOD（B）和 URAT1（D）形成復合物后的動力學特征及結合能分析。CA 在體外對 XOD（E）和 URAT1（F）活性的抑制作用。

2. CA 降低高尿酸血癥小鼠血尿酸并促進尿酸排泄

研究采用次黃嘌呤（HX）聯合氧嗪酸鉀（PO）建立小鼠高尿酸血癥模型。結果顯示，HUA 模型組血清尿酸（SUA）顯著升高，提示模型建立成功。別嘌醇、苯溴馬隆以及不同劑量 CA 均能降低 SUA，其中 CA 呈劑量依賴性降低血尿酸水平，顯示出明確的抗高尿酸血癥作用。

尿酸排泄方面，HUA 模型組尿尿酸（UUA）明顯下降，而 CA 高劑量處理可顯著恢復 UUA 水平。CA 還可劑量依賴性提高尿酸排泄分數（FEUA），說明 CA 能促進腎臟尿酸清除。與此同時，CA 可改善 HUA 誘導的血清肌酐（SCRE）、尿肌酐（UCRE）和血尿素氮（SBUN）異常，提示其在降尿酸的同時具有一定腎臟保護作用。

進一步檢測顯示，HUA 模型組血清和肝臟 XOD 活性均顯著升高，而 CA 中劑量和高劑量可明顯降低 XOD 活性。Western blot 結果顯示，HUA 模型組肝臟 XOD 蛋白表達上調，CA 處理后 XOD 蛋白表達呈劑量依賴性下降，說明 CA 不僅抑制 XOD 酶活性，還可下調其蛋白表達，從而減少尿酸生成。

圖3. CA 對高尿酸血癥小鼠血清尿酸（SUA，A）、尿尿酸（UUA，B）、血清肌酐（SCRE，C）、尿肌酐（UCRE，D）、血尿素氮（SBUN，E）、尿酸排泄分數（FEUA，F）、血清 XOD 活性（G）、肝臟 XOD 活性（H）以及 XOD 蛋白水平（I–J）的影響。數據以均值 ± 標準誤表示，Western blot 分析 n = 3，其余指標 n = 10。 < 0.05、# < 0.01、## < 0.001 表示與對照組相比；*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001 表示與 HUA 模型組相比。

3. CA 未見明顯毒性相關變化，并減輕腎組織病理損傷

為評估 CA 的安全性相關表現，研究者檢測了小鼠體重以及肝臟、腎臟和脾臟系數。結果顯示，在本實驗條件下，別嘌醇處理的 HUA 小鼠出現體重下降和腎臟系數升高；而不同劑量 CA 處理均能較好維持體重和腎臟系數，肝臟和脾臟系數也未出現顯著異常。作者認為，CA 在本研究周期內未引起明顯與毒性相關的體重、器官系數或腎組織學改變，但這一結果仍屬于初步安全性觀察。

腎組織 H&E 染色顯示，對照組小鼠腎小球和腎小管結構完整，未見明顯炎癥細胞浸潤；HUA 模型組出現腎小球炎癥浸潤、腎小管上皮脫落、空泡樣變性和腎小管擴張等損傷表現。在本模型條件下，別嘌醇組病理改變更為明顯。CA 處理可劑量依賴性減輕這些組織學損傷，尤其在 CA 中劑量和高劑量組，腎小管和腎小球結構相對完整，炎癥浸潤和上皮損傷明顯減少。

圖4. CA 對高尿酸血癥小鼠體重（A）、肝臟系數（B）、腎臟系數（C）和脾臟系數（D）的影響。高尿酸血癥小鼠腎組織 H&E 染色結果（E）（200×，比例尺 = 200 μm）。數據以均值 ± 標準誤表示，n = 10。# < 0.01 表示與對照組相比；**p < 0.01 表示與 HUA 模型組相比。

4. CA 調節腎臟尿酸轉運蛋白，恢復尿酸排泄平衡

為了闡明 CA 的促尿酸排泄機制，研究者采用 Western blot 檢測腎臟中 OAT1、ABCG2、GLUT9 和 URAT1 等關鍵尿酸轉運蛋白的表達。結果顯示，HUA 模型組中負責尿酸重吸收的 URAT1 和 GLUT9 表達顯著上調，而負責尿酸排泄的 OAT1 和 ABCG2 表達明顯下調。CA 處理能夠逆轉這些異常變化：一方面下調 URAT1 和 GLUT9，減少尿酸重吸收；另一方面上調 OAT1 和 ABCG2，促進尿酸排泄。

圖5. CA 對 ABCG2（B）、OAT1（C）、GLUT9（D）和 URAT1（E）表達的影響。數據以均值 ± 標準誤表示，n = 3。 < 0.05、# < 0.01、## < 0.001 表示與對照組相比；**p < 0.01、***p < 0.001 表示與 HUA 模型組相比。

5. 轉錄組分析提示 CA 主要影響炎癥和細胞因子網絡

為全面評估 CA 對高尿酸血癥腎臟轉錄組的影響，研究者對對照組、HUA 模型組和 CA 高劑量組小鼠腎組織進行了 RNA 測序。質控結果顯示，樣本間 Pearson 相關系數均超過 0.81，提示測序數據重復性較好。差異表達分析顯示，對照組與 HUA 模型組比較共篩選出 2114 個差異表達基因，HUA 模型組與 CA 高劑量組比較共篩選出 1903 個差異表達基因。研究者進一步將這些差異基因與 GeneCards 數據庫中的 HUA 相關基因取交集，最終篩選出 34 個關鍵基因，這些基因在 HUA 模型中發生明顯改變，并在 CA 處理后出現逆轉。

GO 富集分析顯示，這 34 個關鍵差異表達基因主要涉及體液免疫反應、免疫反應、鈣介導信號傳導和炎癥反應等生物過程；在分子功能方面，主要富集于細胞因子活性、C-C 趨化因子受體活性和 C-C 趨化因子結合。KEGG 富集分析顯示，這些差異基因最顯著富集于“細胞因子—細胞因子受體相互作用”通路，同時還涉及類風濕關節炎、AGE-RAGE 信號通路和 T 細胞受體信號通路。上述結果提示，CA 可能通過調控細胞因子網絡和炎癥級聯反應，減輕 HUA 相關腎損傷。

圖6. CAH 調控高尿酸血癥小鼠基因表達的轉錄組分析。（A）樣本 Pearson 相關性熱圖，用于反映表達數據的重復性。（B）對照組與 HUA 模型組、HUA 模型組與 CAH 組差異表達基因分布的火山圖。（C）通過柱狀圖展示上調和下調差異表達基因數量。（D）采用維恩圖展示各組差異表達基因的交集。（E）通過熱圖展示差異表達基因的表達模式。（F）GO 富集分析結果。（G）通過氣泡圖展示 KEGG 通路富集分析結果。

6. RT-qPCR 驗證 CA 對炎癥相關基因和轉錄因子的調控

為驗證轉錄組測序結果的可靠性，研究者選取 11 個富集于“細胞因子—細胞因子受體相互作用”通路的差異表達基因進行 RT-qPCR 驗證，包括 Il6、Cxcl9、Ccl2、Ccr2、Cxcr3、Ifng、Il10ra、Cxcr5、Cd27、Tnf 和 Tnfsf13b；同時驗證 5 個關鍵轉錄因子 Irf1、Jun、Spi1、Stat1 和 Tbx21。結果顯示，RT-qPCR 與 RNA-seq 數據高度一致，所有被選基因和轉錄因子的表達變化方向均相符。CA 處理能夠顯著抑制 HUA 誘導的促炎細胞因子及其受體激活，提示其可能通過調控細胞因子—細胞因子受體相互作用網絡及 IL-6/TNF/STAT1 軸，減輕高尿酸血癥相關腎臟炎癥損傷。

圖7. 富集于細胞因子—細胞因子受體相互作用通路的差異表達基因（A–K）及其相應轉錄因子（L–P）的 RT-qPCR 與 FPKM 表達水平。數據以均值 ± 標準誤表示，n = 3。 < 0.05、# < 0.01 表示與對照組相比；*p < 0.05、**p < 0.01 表示與 HUA 模型組相比。

【Citation】:Fang, L., Tian, X. L., Zhou, D. M., Wang, F., Wang, Q., Ran, J. Y., Yang, S., Liu, S. H., Zheng, Z., Ao, J. L., & Liao, S. G. (2026). The resveratrol trimer caraphenol A from Caragana sinica alleviates hyperuricemia and hyperuricemia-induced renal injury in mice by modulating uric acid metabolism and inflammatory pathways.Journal of Ethnopharmacology, Article 121874.

【貢獻】★★★★★

本研究表明，從錦雞兒中獲得的白藜蘆醇三聚體 CA 能有效緩解小鼠高尿酸血癥，并對高尿酸血癥相關腎損傷發揮保護作用。其機制具有雙重調節特點：一是通過抑制肝臟 XOD 減少尿酸生成；二是通過調節腎臟尿酸轉運蛋白 URAT1、GLUT9、OAT1 和 ABCG2，促進尿酸排泄并抑制尿酸重吸收。

此外，CA 還能通過細胞因子—細胞因子受體相互作用通路阻斷炎癥級聯反應，從而減輕 HUA 誘導的腎臟損傷。在本實驗條件下，與別嘌醇相比，CA 表現出更有利的腎臟安全性特征。總體而言，CA 有望成為治療高尿酸血癥及其相關并發癥的多靶點候選化合物，但其長期安全性和臨床轉化潛力仍需進一步研究。

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