北京
甲型流感病毒每年在全球造成數十萬人死亡，而H5N1等高致病性禽流感病毒對人類的威脅日益增加。面對不斷變異的病毒和日益嚴重的耐藥性問題，開發廣譜、高效的新型抗病毒藥物迫在眉睫。
2026年5月15日，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所孔暉暉及陳化蘭共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為“A nanobody-based proteolysis-targeting chimera offers broad-spectrum protection against diverse influenza virus infections”的研究論文，該研究成功設計出一種名為“Nb-PROTACs”的新型分子，它像一臺精準的“分子粉碎機”，能引導細胞自身清理系統徹底降解流感病毒的核心蛋白，在臨床前研究中展現出對包括H1N1、H5N1在內的多種流感病毒的強大抑制能力和高保護率。
困境：病毒善變，藥物乏力
當前，流感防治主要依賴疫苗和神經氨酸酶抑制劑等藥物。但疫苗需每年預測毒株、更新生產，而病毒突變（抗原漂移）常導致保護力下降。抗病毒藥物則面臨嚴峻的耐藥性挑戰，例如奧司他韋的耐藥株已不罕見。研發能對抗多種病毒亞型、且不易引發耐藥的廣譜藥物是領域內長期追求的目標。
創新策略：從“抑制”到“清除”，借力打力
該研究團隊轉換思路，不再沿用傳統“抑制”病毒蛋白活性的策略，而是采用前沿的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術，旨在“清除”病毒蛋白。其核心設計是將兩個功能模塊連接在一起：
識別模塊：一段能特異性結合流感病毒核蛋白的納米抗體。核蛋白是病毒復制所必需、且高度保守的蛋白，是理想的廣譜靶點。
清除模塊：一段能招募細胞內E3泛素連接酶的片段。
兩者結合形成的Nb-PROTAC分子，一旦進入被感染的細胞，就能“一手抓住”病毒核蛋白，“另一手抓住”細胞自身的蛋白降解機器（泛素-蛋白酶體系統），從而為病毒蛋白“貼上”降解標簽，引導其被細胞的“垃圾處理廠”徹底粉碎。
針對流感 NP 蛋白的Nb-PROTAC 的設計與驗證（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
顯著成果：廣譜、高效、體內驗證
研究人員構建了五種Nb-PROTAC，并對其進行了系統評估：
廣譜性：其中VHL-Nb170分子能在細胞中有效誘導全部16種已知甲型流感病毒亞型的核蛋白降解。
強效抑制：在細胞模型中，VHL-Nb170能顯著抑制人類季節性流感（H1N1, H3N2）和高致病性禽流感（H5N1, H7N9, H9N2）病毒的復制。
體內保護：在動物實驗中，研究人員通過腺相關病毒載體將VHL-Nb170直接遞送至小鼠肺部。結果令人振奮：治療顯著抑制了呼吸道中的病毒復制，并使感染致命劑量H1N1和H5N1病毒的小鼠存活率分別高達90%和80%。
意義與前景：為應對未來大流行提供新武器
這項研究標志著抗病毒藥物研發范式的重大轉變。Nb-PROTAC技術提供了一種強大的通用平臺，其優勢在于：
不易耐藥：直接降解病毒蛋白，而非抑制其活性，使病毒更難通過單個位點突變逃脫。
廣譜潛力：靶向高度保守的核蛋白，有望對抗多種現有及未來可能出現的流感病毒亞型。
可擴展性：該平臺理論上可通過更換識別模塊的納米抗體，快速適配其他病毒，為應對新發病毒威脅提供了策略儲備。
盡管走向臨床還需更多研究，但這項成果無疑為開發下一代“通用型”抗流感藥物乃至廣譜抗病毒療法點燃了新的希望，讓我們在面對下一次流感大流行時，可能擁有一件更強大的武器。
文獻網址：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02666-9
本文轉自【iNature】微信公眾號，如有異議可隨時聯系我們。
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